Índice:
Problemática…………………………………………………………….…2
Introducción…………………………………………………….……….…3
Objetivos………………………………………………………..………….5
Hipótesis………………………………………………………...………….6
Marco teórico…………………………………………………...………….7
Fenotipo sexual y criterios de asignación del sexo………...………… 7
Homologias embrionarias de los sexos en la especie humana………………………………………………………………………….. 8
Origen y características de las células germinales (gonocitos)…………………………………………………………………..….10
La gónada humana indiferenciada y su diferenciación……..……….10
Diferenciación sexual secundaria (posgonadal) de conductos y genitales externos …………………………..…………………………………12
Hermafrodita verdadero…..……………………………………………. 13
Diagnóstico……………………………….……………………………... 15
Tratamiento…………………………….…………………………………15
Entrevista…………………………………………………………………17
Presentación de un caso en la realidad ………………………………17
Conclusión………………………………………………………………..25
Bibliografía………………………………………………………………..27
Problemática:
¿Qué fenotipo sexual y que criterios de asignación del sexo para un hermafrodita verdadero?
Introducción:
Unos de los rasgos que más fácilmente se relaciona con la herencia, y por ende con el genotipo, es le sexo. Sin embargo, la relación entre el genotipo y el sexo, con todos sus aspectos, no es una relación simple, como se creyó durante la mayor parte de este siglo. La presencia o ausencia de un cromosoma sexual (cromosoma con característica especial que lleva genes relacionados con el sexo) no es, como se creía previamente, el mecanismo único, universal y necesario para la determinación del fenotipo sexual. El fenotipo sexual desde el punto de vista biológico es el tipo de gónada (ovario o testículo), y las gónadas se establecen durante el desarrollo embrionario dependiendo principalmente de la cantidad de testosterona producida por el tejido testicular entre 8 y 16 semanas de gestación. De modo que la determinación genética del sexo implica un desarrollo embrionario específico y, como tal, comparte características de otros procesos de desarrollo: la existencia de cascada reguladoras de desarrollo, donde un cierto proceso genético precede y determina el siguiente. Además, el desarrollo gonadal presenta una importancia vital para la especie: la gónada debe ser fértil, y lleva un linaje especial de células, las líneas germinales, únicas capaces de entrar en meiosis y producir gametos. Adicionalmente, la determinación sexual, en los mamíferos, se relacionan con un proceso que ocurre en uno de los cromosomas sexuales (el X) y que da lugar al fenómeno de “compensación de dosis génica”. Por último, la especie humana, como todos los vertebrados, posee una gónada primitiva con potencialidad bisexual, es decir que en su historia evolutiva el carácter inicial del fenotipo sexual es hermafrodita.
En el siguiente trabajo se presentará el hermafroditismo verdadero, uno de las anomalías sexuales de menor frecuencia en la especie humana. Se evaluará cada paso del desarrollo sexual, su diferenciación como también las similitudes de ambos sexo en el desarrollo, y no se ignorará los criterios de asignación del sexo o el ambiente. Se debatirá el diagnóstico y tratamiento para un afectado. Finalizando, luego de exponer este conocimiento, se presentará un caso particular intentando relacionar lo aprendido con en el caso particular.
Objetivos:
Este trabajo tiene como objetivo de investigación al hermafroditismo verdadero, tratando de discriminar la intersexualidad del individuo y poseer un criterio de diagnóstico y asignación del sexo teniendo en cuenta a los valores, ambiente del afectado en sí, y a los conocimientos actuales. Para en un futuro, como profesionales de la salud, poseer los conocimiento aplicables frente a un caso particular de hermafroditismo o similar.
Hipótesis:
Para determinar el sexo de un afectado con hermafroditismo verdadero debemos observar sus características fenotípicas (aspectos externos), genotípicas (cariotipo) y ambientales (cultura).
Marco teórico:
Fenotipo sexual y criterios de asignación del sexo.
Respecto a la sexualidad humana es necesario discriminar los diversos niveles en los cuales adjudicarse el sexo en una persona. Si bien el fenotipo sexual biológico más importante es el sexo gonadal, desde el punto de vista medico el fenotipo sexual esencial es el sexo psicológico (“orientación sexual”) que en la enorme mayoría de los casos corresponde con el sexo de crianza.
Es conveniente despojar al tema científico de la determinación del sexual de las connotaciones extracientíficas que frecuentemente los distorsionan frente al público no informado. Si en un paciente con una personalidad equilibrada y en buena interacción con el ambiente social que lo rodea, existe una desarmonía entre su sexo psicológico y algunos de otros niveles de fenotipo sexual, el primero es el prioritario en la asistencia médica. Son los casos ejemplificadotes el síndrome de feminización testicular, o como en este caso el hermafroditismo verdadero en donde hay una diferencia entre el sexo cromosómico, genital, gonadal o de caracteres externos secundarios. En otro extremo, las variaciones de la orientación sexual usual (homosexualidad y otras), en las cuales no existen ninguna alteración original en los demás niveles del fenotipo sexual, pero no corresponden a esta área, sino a áreas de Psicología Médica.
Cuadro 1. Niveles de asignación del fenotipo sexual y el sexo génico en la especie humana.
Categoría Tipo Característica
Sexo génico Gen SRY+
Gen SRY- Diagnóstico por métodos de genética molecular (Southern, PCR)
Sexo cigótico o cromosómico XY
XX Presente desde la fecundación.
Sexo cromatínico +
- Presencia o ausencia del corpúsculo de Barr; no usados actualmente en clínica
Sexo cariotípito 46, XX
46, XY Variantes Análisis de rutina clínica (cultivo de linfocitos)
Sexo gonadal Testículo
Ovario
Hermafroditas Presente desde el 2ª mes de desarrollo; análisis por laparoscopia y biopsia.
Sexo ductal (conductos genitales) C. de Wolf
C. De Müller Exploración de pelvis
Sexo genital externo Masculino (M)
Femenino (F)
Variantes Inspección, diagnostico por imágenes
Caracteres sexuales secundarios Masculinos
Femeninos Hormonodependientes, pospuberales: vello, masas musculares, laringe, desarrollo mamario, etc.
Sexo de asignación Legal Asignado civilmente al nacer.
Sexo de crianza M o F Fundamentalmente por la relación materna y paterna en la primera infancia
Sexo psicológico M, F o variantes Factores ambientales: crianza y ambientes; factores biológicos.
Homologías embrionarias de los sexos en la especie humana.
La gónada primitiva humana es “indiferenciada”, es decir que no presenta caracteres particulares para un sexo. La diferenciación de esta gónada primitiva comienza con la séptima semana de desarrollo en la especie humana (embriones de 15–19mm, 44-48 días), cuando el embrión posee el gen SRY, que determina la “conmutación” hacia el sexo masculino, esto es, la diferenciación hacia testículo. Si el embrión no posee el gen SRY, la gónada indiferenciada comienza a mostrar de diferenciación hacia el ovario alrededor de la novena semana del desarrollo. Los primeros signos de la indiferenciación hacia un testículo consisten en la diferenciación de las células pre-Sertoli (sin luz) en los que las células pre-Sertoli rodean los gonocitos, englobándolos en los esbozos. Si la gónada primitiva se diferencia hacia ovario, los gonocitos, luego de varios ciclos de replicación, son rodeados parcialmente por células del estroma que constituyen los antecesores de las células foliculares, y luego comienzan a entrar en la profase meiótica. La diferencia de la gónada primitiva, a su vez, determina el destino de los conductos genitales (de Wolf y de Müller) y de los genitales externos.
Cuadro 2. Homologias de órganos y estructuras masculinas y femeninas.
Masculino Femenino
Gónada Célula de Leydig
Célula de sertoli
Espermatogonios
Rete Testis Célula intersticiales
Célula folicular ovárica
Ovogonios (ovario embrionario)
Red ovárica
Conductos Epidídimo
Conducto deferente
Hidátide testicular
Epoóforo
Conducto de Gartner
Trompas, útero y 1/3 superior de la vagina
Genitales externos Pene
Cuerpo esponjoso
Escroto
Próstata
Glándulas de Cowper
Utrículo prostático Clítoris
Labios menores
Labios mayores
Glándulas de Skene (parauretrales)
Glándulas de Bartholin
2/3 inferiores de la vagina
Origen y características de las células germinales (gonocitos)
Las células germinales primitivas (CGP) o gonocitos son el conjunto de célula especialmente diferenciadas en el embrión temprano para llevar a cabo la meiosis y producir finalmente gametos. Estas células no son totipotenciales, como las primeras cuatro blastómeras, sino que posee características de células troncales (con amplia capacidad divisional) y son las únicas capaces de ingresar al proceso meiótico. Los gonocitos son células grandes, con abundante polirribosomas y se expansiones citoplasmáticas con su capacidad de movimiento ameboide. El linaje CGP proviene del epiblasto o ectodermo primitivo, y pueden identificarse inicialmente en el mesodermo de la base de la alantoides.
La gónada humana indiferenciada y su diferenciación.
El desarrollo sexual humano puede dividirse en cuatro estadios:
a) el pregonadal,
b) el de gónada diferenciada,
c) el de diferenciación sexual primaria (gonadal) y
d) el de diferenciación sexual secundaria (conductos, genitales externos, etc.).
El pregonadal va desde el cigoto hasta la constitución de las crestas gonadales, y se caracteriza por la diferenciación del linaje de gonocitos. El segundo comienza con la formación de crestas gonadales, por un espesamiento y proliferación de las células de epitelio celómico a ambos lados de los esbozos de los grandes vasos abdominales, y dura de 7 a 10 días. Los gonocitos realizan una larga migración desde la alantoides y el saco vitelino a los vasos y finalmente se ubica mayoritariamente en las crestas gonadales. En algunos casos los gonocitos quedan en otros órganos o esbozos (como en el adrenal) donde finalmente degeneran.
En la sexta semana, la gónada indiferenciada está formada en ambos sexos por células del epitelio celómico, mesénquima y gonocito. El origen de las células epiteliales no germinales no está definido, aunque hay evidencia de que se diferencian del mesénquima, y éste proviene probablemente del esbozo del mesonefros. Entre el final de la sexta semana y la séptima semana, si el embrión es de sexo masculino, en la gónada aparecen células de Sertoli, que engloban a los gonocitos y forman los cordones sexuales testiculares macizos. En la gónada masculina los gonocitos son inhibidos de entrar en meiosis, pero se ignora el mecanismo de esta inhibición (se considera que la secreción de HAM por la célula de Sertoli interviene en ella). Las células de Leydig aparecen a partir de la octava semana. Ambos tipos celulares (Sertoli y Leydig) comienzan una actividad secreción hormonal en el embrión temprano; las células de Leydig disminuyen luego de la semana 14 y, sobre todo, en la época perinatal.
Como se menciono antes, si el embrión es de sexo femenino, los cambios ocurren a la novena semana, con englobamiento parcial de gonocitos por células foliculares. En la 12ª semana hay un incremento de mitosis en los gonocitos (ovogonios) y se observan folículos primordiales definidos en la semana 13. El número de gonocitos ováricos es máximo entre las semanas 16 y 20, y luego disminuye. Comienzan a aparecer ovocitos en lepteno en las zonas profundas entre las semanas 11 y 12; hay un máximo de ovocitos en paquiteno al quinto mes (semanas 20-26) y el máximo de diplotenos se encuentra entre las semanas 35 a 40. A diferencia del testículo embrionario, que es muy activo en secreción hormonal de HAM y de andrógenos, el ovario embrionario y fetal parece muy poco activo en este aspecto: no hay producción significativa de hormonas esteroideas en los primeros seis meses (aunque no hay actividad de aromatasa) y carece de receptores para FSH y HCG, por lo cual se piensa que hay un “silencio” hormonal del ovario en estos estadios.
Diferenciación sexual secundaria (posgonadal) de conductos y genitales externos.
La gónada primitiva en ambos sexos esta acompañada por dos sistema de conductos: 1) los conductos mesonéfricos o de Wolf, que circulan por el interior del mesonefro y luego hasta la cloaca, y 2) los conductos paramesonéfricos o de Müller, externos al mesonefro y que siguen un recorrido paralelo al de los conductos de Wolf y luego lo cruzan centralmente para unirse con su homólogo del lado opuesto.
El desarrollo y el destino de los conductos genitales dependen de la diferenciación de la gónada. Si la gónada es masculina, los conductos de Wolf se desarrollan ampliamente y los conductos de Müller desaparecen casi por completo; si la gónada es femenina (o si no hay gónada), los conductos de Müller se desarrollan ampliamente y los de Wolf quedan reducidos a vestigios. Estos cambios son inducidos por hormonas secretada por la gónada masculina, que de esta manera determina el destino de los conductos (o en su ausencia, el desarrollo por “defecto” de tipo femenino). En el embrión masculino, los conductos de Wolf forman los conductillos eferentes, el epidídimo, las vesículas seminales, los conductos deferentes y los conductos eyaculadotes; mientras que los conductos de Müller, afectados por la HAM, a la semana 8 han desaparecido casi completamente, dejando solo vestigios. En el embrión femenino, los conductos de Müller forman finalmente las trompas de Falopio, el útero y la proporción superior de la vagina.
Finalmente, el desarrollo de los genitales externos también esta determinado por la presencia o ausencia de una gónada masculina y por los receptores andrógenos, que normalmente se encuentran en los esbozos respectivos, los cuales en la sexta semana son esencialmente idénticos en ambos sexos. Además es importante la presencia de la enzima 5-reductasa, capaz de convertir la testosterona en dihidrotestorona, andrógeno especialmente importante para los cambios morfológicos de los genitales externos masculinos. Por consiguiente, en el desarrollo sexual total, desde el punto de vista genético, deben considerarse:
a) genes de determinación gonadal (SRY y subsiguientes);
b) genes de desarrollo ductal y acciones accesorias (HAM, Inhibina), y
c) genes relacionados con las hormonas sexuales y sus receptores (gen del receptor de andrógenos RA; gen de la 5-reductasa; genes reguladores de las esteroidogénesis: FS1 y otros).
Hermafrodita verdadero:
Se define como hermafrodita verdadero a un individuo en el cual coexisten el tejido ovárico y el tejido testicular. Se han reportado 409 casos, que muestran que el hermafroditismo lateral (un ovario en un lado del cuerpo y un testículo del otro lado) es el tipo mas frecuente, aunque también es frecuente la presencia de ovotestis, es decir una gónada donde coexiten túbulos seminíferos y tejido ovárico.
Figura 1: esquema de individuo con ovario izquierdo y testículo derecho.
Desde el punto de vista cromosómico, la mayoría de los hermafroditas tienen dos cromosomas X (59,5 % del total de los hermafroditas), pero también hay mosaicos 46, XX / XY (12.8 %). Estos casos muestran que el organismo humanos (como el de otros vertebrados) posee la potencialidad de formar los dos tipos de gónadas, testículo y ovario, en el mismo individuo, y esto no hace sino corroborar la potencialidad bisexual de la gónada primitiva (indiferenciada), es decir que el organismo posee todos los genes necesarios para el desarrollo de las células especiales de cada gónada, excepto algunos genes especiales de la espermatogénesis que se encuentran solo en el cromosoma Y.
El mecanismo genético que da origen a un hermafrodita no es único; el mas obvio es el de las quimeras o mosaicos cigóticos 46, XX/46, XY, que se origina en dos cigotos que se fusionan espontáneamente; o intercambian células madre hematopoyéticas in útero y dan un embrión único pero con dos líneas celulares, las que contienen cromosomas sexuales XX y las que contienen XY, siendo las ultimas las responsables del desarrollo de tejido testicular. Una rara ocasión, es cuando dos cigotos separados se fusionan para formar un individuo, si estos son de sexos diferentes , se produce el hermafroditismo.
Un mecanismo diferente existe cuando no hay indicios de la presencia del gen SRY en ninguna línea celular, como se encuentra en los casos de incidencia familiar de hermafroditismo o de varones XX; en estos casos hay transmisión de un gen (Z, hipotético) mutado y ausencia del SRY (son hermafroditas XX); el gen Z’ (mutado) no realiza su función normal, que es reprimir la cascada regulatoria del desarrollo masculino, por lo cual se desarrolla tejido testicular en grado variable, y también por su grado variable de expresión se desarrolla tejido ovárico (por defecto, sería tipo constitutivo de desarrollo).
Otro mecanismo diferente existe en los casos (minotarios, 10 % de los hermafroditas) de hermafroditas con cariotipo 46,XX, con presencia del gen SRY en el segmento distal (Xp22) del cromosoma X, a pesar de que se esperaría que en estos casos se desarrolle un “varón XX”, se ha demostrado que, en algunos casos, el gen SRY traslocado al X en las cercanías del gen STS, puede inactivarse (ionizarse) al azar en ciertas células del linaje gonadal: por consiguiente, se produce un “mosaicismo funcional” de dos líneas celulares, las X*Xsry con el gen SRY activo y las XX* con inactivación del X portador del gen SRY; la mezcla de estas dos líneas celulares en la gónada primitiva determina la formación de un ovotestis.
Finalmente, es significativo recalcar que se han registrado casos por lo menos 9 casos de hermafroditas fértiles: todos ellos, los hermafroditas (aparte de poseer tejido testicular) eran somáticamente femeninos, con cariotipo 46, XX, buen desarrollo ducal femenino, y dieron a luz criaturas normales.
Diagnóstico:
El diagnóstico correcto debe establecerse histológicamente, no dependiendo de la apariencia física de los órganos sexuales externos.
Por definición, el hermafroditismo verdadero debe incluir, en todos los niveles de diferenciación sexual (genética, gonadal y genital), características de ambos sexos. Su diagnóstico se establece por la composición de las gónadas, que deben incluir un testículo y un ovario o un testículo u ovario más un ovotestis o dos ovotestis. Es importante señalar que la diferenciación de ambos tipos de gónada debe alcanzar el grado de normalidad, y ello es lo que define el diagnóstico diferencial con la digenesia gonadal mixta; en ésta, en particular la parte ovárica de la gónada se halla poco diferenciada, mientras que en el hermafroditismo verdadero debe constar de folículos y estroma.
Tratamiento:
El tratamiento requiere, en primer lugar, considerar el sexo civil del paciente, lo cual depende de la edad de éste. En el recién nacido y el lactante, el sexo se elegirá en función de la anatomía de los genitales externos y la histología de las gónadas y se podrá conservar la gónada correspondiente al sexo elegido. En el paciente de más edad es aconsejable adecuar los genitales externos al sexo civil ya establecido y conservar el ovario en el sexo femenino, puesto que se han descrito casos de fertilidad, y el testículo en el sexo masculino, con la condición de que pueda ser descendido a la bolsa escrotal. A partir de la pubertad, debe considerarse la necesidad de un tratamiento hormonal sustitutivo, en función de la capacidad secretora de las gónadas presentes y del sexo elegido.
Entrevista:
Presensación de un caso en la realidad.
El hermafroditismo es una anomalía de poca incidencia en la población, por tal motivo, como entrevista se presentará un caso existente expuesto en el VII Congreso virtual hispanoamericano de Anatomía Patológica y I Congreso de preparaciones virtuales por internet. (Del 1 al 35 de octubre del 2005).
HERMAFRODITISMO VERDADERO, PRESENTACION DE 2 CASOS, UNO DE ELLOS CON MOSAICISMO 46, XX / 46, XY
Oscar Marin *, Jose E Dipierri**, Adolfo Pereyra Rozas***, Esteban Alaniz***
* Hospital de Niños "Hector Quintana" de Jujuy-Argentina. ARGENTINA
** Unidad de Genética M édica, Hospital de Niños de Jujuy. ARGENTINA
*** Servicio de Cirugía, Hospital de Niños "Hector Quintana" de Jujuy.
Resumen
INTRODUCCION:
Se presentan dos casos pediátricos con genitales ambiguos: Caso 1: Recién nacido con genitales ambiguos, caracterizados por hipertrofia de clítoris, orificio tipo hipospadias en introito y piel arrugada e hiperpegmentada con aspecto de bolsas y hipoplásicas, no palpándose testículos en su interior. Último hijo de una hermandad de 5 y pareja sana. EM 27 años, EP 28 años. Nacimiento por cesárea. PN 3320g, talla 41 cm, PC 35 cm. no se registran antecedentes familiares relativos a trastornos genéticos. Caso 2: paciente de tres años de edad con genitales ambiguos al cual se le realiza orquiectomía derecha por asignación sexual femenina.
METODOS:
Caso 1: Se realizó cultivo de linfocitos en sangre periférica, con bandeo GTG y GBG (bandas C). Estudios complementarios ecografía, laparoscopia, hormonales y biopsia de ovarios derecho e izquiero, y remanentes reticulares derecho e izquierdo.
Caso 2: Pieza de orquiectomía de 2,5 cm de diámetro.
RESULTADOS:
Caso 1: Cariotipo en Mosaico 46, XX / 46, XY. Biopsia de tejido ovárico izquierdo presenta numerosos folículos primarios en ausencia de tejido testicular. La gónada derecha presenta ambos, tejido ovárico y testicular (Ovotestis). Otras muestras remitidas parecen pertenecer a remanentes de cordón espremático hipoplásico.
Conclusión final: Hermafrodita verdadero con ovario izquierdo y Ovotestis derecho, con genitales ambiguos y mosaicismo 46, XX/ 46,XY.
Caso 2: Pieza de orquiectomía de lado derecho, con presencia de tejido ovárico y tejido testicular conformando Ovotestis.
CONCLUSIONES:
Se trata de los dos primeros pacientes con estas características que se registran en nuestro archivo. En ambos casos se observó histológicamente la presencia de ambos tejidos, ovárica y testicular en la misma pieza, constituyendo Ovotestis e interpretandose como casos de Hermafroditismo verdadero.
Introduccion
Entre las anomalías del desarrollo sexual existe confusión en literatura acerca de las nomenclaturas a pacientes con estados intersexuales como Hermafroditismo, Pseudo-hermafroditismo, Hermafroditismo verdadero y Disgenesia Gonadal. Disgenesia Gonadal Asimétrica en el término usado cuando una Gónada se desarrolla más completamente que otra y puede ser identificada como ovario o testículo, siendo usualmente testículo y la otra gónada es de tipo atrófica rudimentaria y fibrótica (“streak”). Algunos autores reservan el término de Disgenesia Gonadal Mixta (DGM) para individuos que presentan un Cariotipo 45, XX/46, XY, con un testículo en un lado y “Streak” en el otro. Otros autores aplican el término DGM para todos aquellos pacientes que presenten Disgenesia Gonadal Asimétrica en variado grado, testículo bilateral “streak” o Disgenesia Testicular bilateral.
En contraste el verdadero Hermafroditismo es una rara forma de intersexualidad en humanos, y el término es aplicado en aquellos individuos en los cuales ambos; tejido ovárico y testicular se encuentran bien desarrollados. Este puede ser unilateral en la misma gónada, o en sitios opuestos y combinaciones de estas. Ovotestis de un lado y testículo u ovario en otro. El diagnóstico diferencial entre estas condiciones tiene importantes implicaciones clínicas para la asignación de sexo y más aún, una temprana gonadectomía en pacientes con Disgenesia Gonadal Mixta, es necesaria para prevenir el desarrollo de tumores malignos de células germinales.
Sin embargo estas formas de intersexualidad es a veces dificultosa de determinar, sin conocimiento de los hallazgos histológicos normales, en las gónadas de recién nacidos y chicos jóvenes. En niños jóvenes los rasgos histológicos a las gónadas permanece relativamente sin cambios y ellos pueden ser de ayuda para interpretación de diferencia histológicos entre estas patologías. Nosotros presentamos dos casos con diagnóstico de hermafroditismo verdadero, basados en la presencia de Ovotestis en ambos pacientes.
Material y Métodos
Caso 1) recién nacido que ingresada a consulta en Junio de 2002, en el Hospital de Niños "Héctor Quintana" de Jujuy, para recibir asesoramiento y consejo genético por presentar genitales ambiguos. Se trata de la última hija de una hermandad de 5 y de una pareja sana aparentemente no consanguínea. Padre de 27 años y madre de 28 años. No se registran antecedentes familiares relativos a trastornos genéticos. El embarazo normal, controlado, que cursó con metrorragia en el último mes y con infección urinaria en el 8º. El nacimiento se realizó por cesárea por la falta de dilatación y contracciones, a los nueve meses de la gestación. El peso de recién nacido fue de 3.320 g, la talla de 42 cm. y PC de 35 cm. Se detectó orificio compatible con hipospadia. Y al examen físico se observaba genitales ambiguos, caracterizados por hipertrofia de clítoris, orificio en introito compatible con hipospadia y piel arrugada e hiper-pigmentada con aspecto de bolsas hipoplásicas, no palpándose testículos en el interior de las mismas.
ESTUDIO GENETICO:
Se realizó cultivo linfocitos de sangre periférica en medio RPMI GIBCO estimulados con PHA. Bandeo GTG y bandeo GBG (bandas C). Se detectaron dos líneas celulares, 46, XX y 46, XY, en el 40% y en el 60% respectivamente de las metafases analizadas.
ESTUDIO HISTOLÓGICO:
Se realizó intervención quirúrgica biopsiándose muestras rotuladas como A) Ovario Derecho, B) y C) Ovario Izquierdo, D) Remanente testicular derecho y E) remanente testicular izquierdo.
A) En el tejido rotulado como ovario derecho: se observaba tejido fibroso conectivo alternando estroma ovárico de tipo fusiforme incluyendo numerosas estructuras compuestas por ovocitos, rodeados por una capa única de células aplanada (foliculares) constituyendo folículos ováricos primarios, constituyendo tejido ovárico.
B) Tejido rotulado como ovario izquierdo: presentando sectores de tejido fibro-conectivo con estructuras celulares incluyendo folículos ováricos de tipo primario combinado con sectores tubulares inmaduros de tipo túbulos seminíferos de tipo sólido, incluyendo células de Sertoli fetales y células germinales primitivas. Las células de Sertoli tienen núcleos regulares redondos u ovales y nucleolos inaparentes. El estroma incluye tejido conjuntivo, vasos sanguíneos, linfáticos y nervios constituyendo tejido testicular formado principalmente por células germinales indiferenciadas.
C) Tejido rotulados como Ovario izquierdo: que presenta tejido fibro-conectivo y tejido de tipo testicular con túbulos seminíferos, con luces ocupadas por material proteináceo.
D) y E) tejido rotulado como testículo derecho y testículo izquierdo (remanentes) que se describen en conjunto por presenta similares caracteres histológicos. Observándose un tejidos lo conectivo báscula visado, no observándose estructuras de tipo tunos tiene ni menos, presentando en sectores luces que parecen pertenecer a estructura de tipo conducto deferente.
CASO 2) Se recibe en el Hospital de Niños "Héctor Quintana" de Jujuy en Septiembre de 2003, paciente de 3 años de edad, con genitales ambiguos, realizándose orquiectomía derecha por asignación sexual femenina.
Recibiéndose una biopsia de tejido rotulado como testículo, de 2,5 cm. de diámetro, con un área quística que mide 1,7 por 0,7 cm. En el estudio histológico se observa tejido ovárico formado por numerosos folículos primarios, conteniendo oocitos y constituyendo un compartimento de tipo ovárico y estructuras de tipo túbulos seminíferos sólidos con células de Sertoli inmaduras y células embrionarias primitivas.
Resultados
CASO 1)
ESTUDIO GENETICO: Genitales ambiguos con cariotipo en mosaico (46, XY/46, XX) sugiriéndose ampliar los estudios de gónadas y genitales internos.
ESTUDIO HISTOLOGICO: A) B) y C) combinación de tejido ovárico y testicular inmaduros (lado derecho) constituyendo Ovotestis unilateral. D y E) tejido fibroconectivo compatible con conductos deferentes o vesícula seminal. Los caracteres histológicos, fenotípicos y genotípicos, son consistentes con un diagnóstico deHermafroditismo verdadero.
CASO 2) ESTUDIO HISTOLÓGICO: Combinación de tejido testicular y ovárico constituyendo como Ovotestis y compatible con Hermafroditismo verdadero. No se realizó estudio genético.
Discusión
La diferenciación entre Hermafroditismo verdadero y Disgenesia Gonadal Mixta es importante por 3 razones. Primeramente una gonadectomía bilateral es recomendable tan pronto como sea posible, en aquellos individuos que tiene esta última afección conteniendo material del cromosómico-Y. No hay beneficio a en postergar la cirugía ya que aproximadamente un tercio de los pacientes desarrolla un Gonadoblastoma durante la 1º a 4º década de la vida y a causa de que el 30 % de los Gonadoblastomas se superponen con tumor de células germinales malignas como Germinoma, Tumor del Seno Endodérmico (Tumor del Saco de Yolk), Teratoma inmaduro, Carcinoma Embrionario o Coriocarcinoma. Sin embargo en el Hermafroditismo verdadero la remoción de la Gónada opuesta para asignar al asignar el sexo y una biopsia de tejido de la Gónada remanente para examen histológico puede ser apropiada. En segundo lugar la asignación de sexo es suficiente para tratamiento pacientes con hermafroditismo verdadero a causa de que estos pacientes usualmente no poseen ninguna otra malformación entonces una vida normal sexual y reproductiva puede ser lograda con el manejo adecuado y la asignación sexual a edad temprana. Según algunos autores luego de remover la porción testicular del Ovotestis, alrededor del 38% de los pacientes con Hermafroditismo verdadero con Cariotipo 46, XX menstrúan alrededor de la de los 14 años de, mientras que ovulación y maternidad exitosa también han sido descriptas.
En contraste es importante de que Gonadectomía bilateral sea realizada en pacientes con Disgenesia Gonadal Mixta antes de que los pacientes lleguen a la pubertad, no sólo previene el desarrollo de tumores malignos sino que también previene en la virilización en aquellos pacientes con asignación femenina. En último lugar ciertos problemas médicos como niveles inmunoglobulinas deficientes, desarrollo óseo anormal de estructuras del oído interno, como así también anomalías renales y cardiovasculares son más comunes en pacientes con Disgenecia Gonadal Mixta que en aquellos con Hermafroditismo verdadero. Por lo tanto aquellos pacientes con Disgenecia Gonadal Mixta deben recibir atención médica de mayor complejidad.
Para un diagnóstico diferencial el conteo cromosómico no llega a ser útil. Varios tipos de anormalidades cromosómicas han sido descritos en casos de hermafroditismo verdadero (46, XX; 46, XX/46, XY; 45X/46, XY) pero casos con Disgenecia Gonadal Mixta también tienen cambios cromosómicos heterogéneos como 45, X/46, XY; 45, X/47/XYY o, 46, XY.
En el hermafroditismo verdadero la presencia de tejido testicular no inhibe completamente la función ovárica, la apariencia histológica del compartimiento ovárico es habitualmente normal y puede llegar a mostrar evidencias de Ovulación en la pubertad en cerca del 50 % de los casos. Por otro lado la secreción de hormona testicular en inhibida por feed-back negativo de los esteroides ovárico a través de inhibición Catecolaminas. La naturaleza de los genitales externos o internos no conforman las bases para el diagnóstico diferencial.
Conclusiones
Hermafrodistimo verdadero es un infrecuente estado intersexual, caracterizado por la presencia de ambos, tejido testicular y ovárico en un mismo paciente. Este puede ser de tipo Ovotestis (tejido de Ovario y testicular en la misma Gónada) o en lados diferentes y combinando Ovotestis con Testículo u Ovario. Su diferenciación de la Disgenesia Gonadal Mixta es importante debido a las implicancias clínicas de esta última, principalmente por su potencial de combinares con neoplasias de células germinales.
La diferenciación entre estas anomalías, en pequeños centros como en nuestro, sin planteles con especialización en estas patología puede ser complejo. Sin embargo la diferenciación depende grandemente de la estructura histológica de las gónadas. Los rasgos clínicos, genéticos, hormonales y de estructuras internas no parecen ser especialmente útiles en su diagnóstico diferencial.
Nosotros presentamos 2 casos de pacientes con alteraciones histológicas de tipo Ovotestis vinculable a Hermafroditismo Verdadero. La presencia de tejido de tipo remanente testicular en el caso 1) no claramente diferenciable entre este o estructuras de tipo conducto deferente o vesículas seminales, planteaba un diagnóstico diferencial con Disgenesia Gonadal Mixta. La clara presencia de tejidos ovárico y testicular constituyendo ovotestis, establecía el diagnóstico de Hermafroditismo Verdadero. Se trata de los únicos casos estudiados en el Hospital de Niños de Jujuy, que recibe la totalidad de pacientes pediátricos de la Provincia de Jujuy, una provincia con unos 700.000 habitantes. Este hospital recibe además derivaciones del Sur de Bolivia y la provincia vecina de Salta, lo que da una idea de la rareza de esta afección.
Bibliografía
1) Kim K, Kwon Y, Joung J, Kim K. True Hermaphroditism and Mixed Gonadal Dysdenesis in Young Children: A clinicoatologic Study
of 10 Cases. Mod Pathol 2002;15:1013-1019.
2) Damjanov I, Linder J. Anderson ´s Pathology. Part 7. Diseases of the Urogenital and Reproductive Systems. 2234 -2235.
3) Baltasar Lema .Patología Ginecológica. En Patología Especial. Santiago Besuschio y colaboradores. Capítulo 8. 291-393. El Ateneo
Conclusión:
El hermafroditismo es una causa rara de intersexualidad en la que se encuentra tejido ovárico y testicular en el mismo individuo y hasta en 90% con genitales ambiguos. El cariotipo encontrado con más frecuencia es el 46, XX en 70% de los casos. La ovotestis es la gónada que se encuentra con más frecuencia y corresponde a 44%, seguida del ovario en 33%. La combinación más habitual es ovotestis-ovario.
Es necesario el conocimiento de la homología del desarrollo de los órganos sexuales, el funcionamiento de los genes de diferenciación sexual, las cascadas metabólicas y el desarrollo embrionario en sí. Así podemos obtener un criterio sólidos de asignación sexual para el beneficio del paciente.
En el hermafroditismo verdadero coexisten los tejidos de ambos sexos, por ende, se dificulta la asignación de uno del sexo al individuo afectado. Las similitudes de el desarrollo y los extensos factores que afectan la disposición de un diagnostico producen que el diagnóstico sólo se confirma por el estudio histológico de la gónada al encontrar tejido testicular y ovárico en el mismo individuo. La asignación del sexo debe basarse cuidadosamente en el grado de virilización, respuesta hormonal, contexto familiar y cultural.
Esta anomalía es un claro ejemplo de la complejidad del desarrollo de ser humano, y de la potencialidad del genoma a presentar ambas características sexuales como legado evolutivo de la especie. Es una anomalía rara de muy poca incidencia en la población como el caso anteriormente expuesto, y lleva a la extirpación de una de las gónadas como práctica médica siendo un error para la salud del individuo, generalmente. Es importante recalcar que se debe poseer el conocimiento previo del diagnóstico por estudios histológicos, genéticos y ambientales del paciente para proseguir con el tratamiento.
Personalmente, es una anomalía interesante desde diversos puntos de vista (genética, bioquímica, histología, etc.), es extraña en comparación con otras anomalías similares que poseen causas especificadas, y se debería investigar más los escasos casos que se conocen. Es un ejemplo de la evolución, de las posibles fallas de las grandes rutas metabólicas y de que la fenogénesis sexual es un proceso de desarrollo enormemente complejo.
Bibliografía:
• SOLARIS, Genética Humana: Fundamentos y aplicaciones en Medicina, Medica Panamericana, 2ª edición 1999.
• NUSSBAUM, R.L, Thompson & Thompson: Genética en Medicina, Munders, 7ª edición 2008.
• MICROSOFT ENCARTA 2009. 1993-2008 Microsoft Corporation.
Problemática…………………………………………………………….…2
Introducción…………………………………………………….……….…3
Objetivos………………………………………………………..………….5
Hipótesis………………………………………………………...………….6
Marco teórico…………………………………………………...………….7
Fenotipo sexual y criterios de asignación del sexo………...………… 7
Homologias embrionarias de los sexos en la especie humana………………………………………………………………………….. 8
Origen y características de las células germinales (gonocitos)…………………………………………………………………..….10
La gónada humana indiferenciada y su diferenciación……..……….10
Diferenciación sexual secundaria (posgonadal) de conductos y genitales externos …………………………..…………………………………12
Hermafrodita verdadero…..……………………………………………. 13
Diagnóstico……………………………….……………………………... 15
Tratamiento…………………………….…………………………………15
Entrevista…………………………………………………………………17
Presentación de un caso en la realidad ………………………………17
Conclusión………………………………………………………………..25
Bibliografía………………………………………………………………..27
Problemática:
¿Qué fenotipo sexual y que criterios de asignación del sexo para un hermafrodita verdadero?
Introducción:
Unos de los rasgos que más fácilmente se relaciona con la herencia, y por ende con el genotipo, es le sexo. Sin embargo, la relación entre el genotipo y el sexo, con todos sus aspectos, no es una relación simple, como se creyó durante la mayor parte de este siglo. La presencia o ausencia de un cromosoma sexual (cromosoma con característica especial que lleva genes relacionados con el sexo) no es, como se creía previamente, el mecanismo único, universal y necesario para la determinación del fenotipo sexual. El fenotipo sexual desde el punto de vista biológico es el tipo de gónada (ovario o testículo), y las gónadas se establecen durante el desarrollo embrionario dependiendo principalmente de la cantidad de testosterona producida por el tejido testicular entre 8 y 16 semanas de gestación. De modo que la determinación genética del sexo implica un desarrollo embrionario específico y, como tal, comparte características de otros procesos de desarrollo: la existencia de cascada reguladoras de desarrollo, donde un cierto proceso genético precede y determina el siguiente. Además, el desarrollo gonadal presenta una importancia vital para la especie: la gónada debe ser fértil, y lleva un linaje especial de células, las líneas germinales, únicas capaces de entrar en meiosis y producir gametos. Adicionalmente, la determinación sexual, en los mamíferos, se relacionan con un proceso que ocurre en uno de los cromosomas sexuales (el X) y que da lugar al fenómeno de “compensación de dosis génica”. Por último, la especie humana, como todos los vertebrados, posee una gónada primitiva con potencialidad bisexual, es decir que en su historia evolutiva el carácter inicial del fenotipo sexual es hermafrodita.
En el siguiente trabajo se presentará el hermafroditismo verdadero, uno de las anomalías sexuales de menor frecuencia en la especie humana. Se evaluará cada paso del desarrollo sexual, su diferenciación como también las similitudes de ambos sexo en el desarrollo, y no se ignorará los criterios de asignación del sexo o el ambiente. Se debatirá el diagnóstico y tratamiento para un afectado. Finalizando, luego de exponer este conocimiento, se presentará un caso particular intentando relacionar lo aprendido con en el caso particular.
Objetivos:
Este trabajo tiene como objetivo de investigación al hermafroditismo verdadero, tratando de discriminar la intersexualidad del individuo y poseer un criterio de diagnóstico y asignación del sexo teniendo en cuenta a los valores, ambiente del afectado en sí, y a los conocimientos actuales. Para en un futuro, como profesionales de la salud, poseer los conocimiento aplicables frente a un caso particular de hermafroditismo o similar.
Hipótesis:
Para determinar el sexo de un afectado con hermafroditismo verdadero debemos observar sus características fenotípicas (aspectos externos), genotípicas (cariotipo) y ambientales (cultura).
Marco teórico:
Fenotipo sexual y criterios de asignación del sexo.
Respecto a la sexualidad humana es necesario discriminar los diversos niveles en los cuales adjudicarse el sexo en una persona. Si bien el fenotipo sexual biológico más importante es el sexo gonadal, desde el punto de vista medico el fenotipo sexual esencial es el sexo psicológico (“orientación sexual”) que en la enorme mayoría de los casos corresponde con el sexo de crianza.
Es conveniente despojar al tema científico de la determinación del sexual de las connotaciones extracientíficas que frecuentemente los distorsionan frente al público no informado. Si en un paciente con una personalidad equilibrada y en buena interacción con el ambiente social que lo rodea, existe una desarmonía entre su sexo psicológico y algunos de otros niveles de fenotipo sexual, el primero es el prioritario en la asistencia médica. Son los casos ejemplificadotes el síndrome de feminización testicular, o como en este caso el hermafroditismo verdadero en donde hay una diferencia entre el sexo cromosómico, genital, gonadal o de caracteres externos secundarios. En otro extremo, las variaciones de la orientación sexual usual (homosexualidad y otras), en las cuales no existen ninguna alteración original en los demás niveles del fenotipo sexual, pero no corresponden a esta área, sino a áreas de Psicología Médica.
Cuadro 1. Niveles de asignación del fenotipo sexual y el sexo génico en la especie humana.
Categoría Tipo Característica
Sexo génico Gen SRY+
Gen SRY- Diagnóstico por métodos de genética molecular (Southern, PCR)
Sexo cigótico o cromosómico XY
XX Presente desde la fecundación.
Sexo cromatínico +
- Presencia o ausencia del corpúsculo de Barr; no usados actualmente en clínica
Sexo cariotípito 46, XX
46, XY Variantes Análisis de rutina clínica (cultivo de linfocitos)
Sexo gonadal Testículo
Ovario
Hermafroditas Presente desde el 2ª mes de desarrollo; análisis por laparoscopia y biopsia.
Sexo ductal (conductos genitales) C. de Wolf
C. De Müller Exploración de pelvis
Sexo genital externo Masculino (M)
Femenino (F)
Variantes Inspección, diagnostico por imágenes
Caracteres sexuales secundarios Masculinos
Femeninos Hormonodependientes, pospuberales: vello, masas musculares, laringe, desarrollo mamario, etc.
Sexo de asignación Legal Asignado civilmente al nacer.
Sexo de crianza M o F Fundamentalmente por la relación materna y paterna en la primera infancia
Sexo psicológico M, F o variantes Factores ambientales: crianza y ambientes; factores biológicos.
Homologías embrionarias de los sexos en la especie humana.
La gónada primitiva humana es “indiferenciada”, es decir que no presenta caracteres particulares para un sexo. La diferenciación de esta gónada primitiva comienza con la séptima semana de desarrollo en la especie humana (embriones de 15–19mm, 44-48 días), cuando el embrión posee el gen SRY, que determina la “conmutación” hacia el sexo masculino, esto es, la diferenciación hacia testículo. Si el embrión no posee el gen SRY, la gónada indiferenciada comienza a mostrar de diferenciación hacia el ovario alrededor de la novena semana del desarrollo. Los primeros signos de la indiferenciación hacia un testículo consisten en la diferenciación de las células pre-Sertoli (sin luz) en los que las células pre-Sertoli rodean los gonocitos, englobándolos en los esbozos. Si la gónada primitiva se diferencia hacia ovario, los gonocitos, luego de varios ciclos de replicación, son rodeados parcialmente por células del estroma que constituyen los antecesores de las células foliculares, y luego comienzan a entrar en la profase meiótica. La diferencia de la gónada primitiva, a su vez, determina el destino de los conductos genitales (de Wolf y de Müller) y de los genitales externos.
Cuadro 2. Homologias de órganos y estructuras masculinas y femeninas.
Masculino Femenino
Gónada Célula de Leydig
Célula de sertoli
Espermatogonios
Rete Testis Célula intersticiales
Célula folicular ovárica
Ovogonios (ovario embrionario)
Red ovárica
Conductos Epidídimo
Conducto deferente
Hidátide testicular
Epoóforo
Conducto de Gartner
Trompas, útero y 1/3 superior de la vagina
Genitales externos Pene
Cuerpo esponjoso
Escroto
Próstata
Glándulas de Cowper
Utrículo prostático Clítoris
Labios menores
Labios mayores
Glándulas de Skene (parauretrales)
Glándulas de Bartholin
2/3 inferiores de la vagina
Origen y características de las células germinales (gonocitos)
Las células germinales primitivas (CGP) o gonocitos son el conjunto de célula especialmente diferenciadas en el embrión temprano para llevar a cabo la meiosis y producir finalmente gametos. Estas células no son totipotenciales, como las primeras cuatro blastómeras, sino que posee características de células troncales (con amplia capacidad divisional) y son las únicas capaces de ingresar al proceso meiótico. Los gonocitos son células grandes, con abundante polirribosomas y se expansiones citoplasmáticas con su capacidad de movimiento ameboide. El linaje CGP proviene del epiblasto o ectodermo primitivo, y pueden identificarse inicialmente en el mesodermo de la base de la alantoides.
La gónada humana indiferenciada y su diferenciación.
El desarrollo sexual humano puede dividirse en cuatro estadios:
a) el pregonadal,
b) el de gónada diferenciada,
c) el de diferenciación sexual primaria (gonadal) y
d) el de diferenciación sexual secundaria (conductos, genitales externos, etc.).
El pregonadal va desde el cigoto hasta la constitución de las crestas gonadales, y se caracteriza por la diferenciación del linaje de gonocitos. El segundo comienza con la formación de crestas gonadales, por un espesamiento y proliferación de las células de epitelio celómico a ambos lados de los esbozos de los grandes vasos abdominales, y dura de 7 a 10 días. Los gonocitos realizan una larga migración desde la alantoides y el saco vitelino a los vasos y finalmente se ubica mayoritariamente en las crestas gonadales. En algunos casos los gonocitos quedan en otros órganos o esbozos (como en el adrenal) donde finalmente degeneran.
En la sexta semana, la gónada indiferenciada está formada en ambos sexos por células del epitelio celómico, mesénquima y gonocito. El origen de las células epiteliales no germinales no está definido, aunque hay evidencia de que se diferencian del mesénquima, y éste proviene probablemente del esbozo del mesonefros. Entre el final de la sexta semana y la séptima semana, si el embrión es de sexo masculino, en la gónada aparecen células de Sertoli, que engloban a los gonocitos y forman los cordones sexuales testiculares macizos. En la gónada masculina los gonocitos son inhibidos de entrar en meiosis, pero se ignora el mecanismo de esta inhibición (se considera que la secreción de HAM por la célula de Sertoli interviene en ella). Las células de Leydig aparecen a partir de la octava semana. Ambos tipos celulares (Sertoli y Leydig) comienzan una actividad secreción hormonal en el embrión temprano; las células de Leydig disminuyen luego de la semana 14 y, sobre todo, en la época perinatal.
Como se menciono antes, si el embrión es de sexo femenino, los cambios ocurren a la novena semana, con englobamiento parcial de gonocitos por células foliculares. En la 12ª semana hay un incremento de mitosis en los gonocitos (ovogonios) y se observan folículos primordiales definidos en la semana 13. El número de gonocitos ováricos es máximo entre las semanas 16 y 20, y luego disminuye. Comienzan a aparecer ovocitos en lepteno en las zonas profundas entre las semanas 11 y 12; hay un máximo de ovocitos en paquiteno al quinto mes (semanas 20-26) y el máximo de diplotenos se encuentra entre las semanas 35 a 40. A diferencia del testículo embrionario, que es muy activo en secreción hormonal de HAM y de andrógenos, el ovario embrionario y fetal parece muy poco activo en este aspecto: no hay producción significativa de hormonas esteroideas en los primeros seis meses (aunque no hay actividad de aromatasa) y carece de receptores para FSH y HCG, por lo cual se piensa que hay un “silencio” hormonal del ovario en estos estadios.
Diferenciación sexual secundaria (posgonadal) de conductos y genitales externos.
La gónada primitiva en ambos sexos esta acompañada por dos sistema de conductos: 1) los conductos mesonéfricos o de Wolf, que circulan por el interior del mesonefro y luego hasta la cloaca, y 2) los conductos paramesonéfricos o de Müller, externos al mesonefro y que siguen un recorrido paralelo al de los conductos de Wolf y luego lo cruzan centralmente para unirse con su homólogo del lado opuesto.
El desarrollo y el destino de los conductos genitales dependen de la diferenciación de la gónada. Si la gónada es masculina, los conductos de Wolf se desarrollan ampliamente y los conductos de Müller desaparecen casi por completo; si la gónada es femenina (o si no hay gónada), los conductos de Müller se desarrollan ampliamente y los de Wolf quedan reducidos a vestigios. Estos cambios son inducidos por hormonas secretada por la gónada masculina, que de esta manera determina el destino de los conductos (o en su ausencia, el desarrollo por “defecto” de tipo femenino). En el embrión masculino, los conductos de Wolf forman los conductillos eferentes, el epidídimo, las vesículas seminales, los conductos deferentes y los conductos eyaculadotes; mientras que los conductos de Müller, afectados por la HAM, a la semana 8 han desaparecido casi completamente, dejando solo vestigios. En el embrión femenino, los conductos de Müller forman finalmente las trompas de Falopio, el útero y la proporción superior de la vagina.
Finalmente, el desarrollo de los genitales externos también esta determinado por la presencia o ausencia de una gónada masculina y por los receptores andrógenos, que normalmente se encuentran en los esbozos respectivos, los cuales en la sexta semana son esencialmente idénticos en ambos sexos. Además es importante la presencia de la enzima 5-reductasa, capaz de convertir la testosterona en dihidrotestorona, andrógeno especialmente importante para los cambios morfológicos de los genitales externos masculinos. Por consiguiente, en el desarrollo sexual total, desde el punto de vista genético, deben considerarse:
a) genes de determinación gonadal (SRY y subsiguientes);
b) genes de desarrollo ductal y acciones accesorias (HAM, Inhibina), y
c) genes relacionados con las hormonas sexuales y sus receptores (gen del receptor de andrógenos RA; gen de la 5-reductasa; genes reguladores de las esteroidogénesis: FS1 y otros).
Hermafrodita verdadero:
Se define como hermafrodita verdadero a un individuo en el cual coexisten el tejido ovárico y el tejido testicular. Se han reportado 409 casos, que muestran que el hermafroditismo lateral (un ovario en un lado del cuerpo y un testículo del otro lado) es el tipo mas frecuente, aunque también es frecuente la presencia de ovotestis, es decir una gónada donde coexiten túbulos seminíferos y tejido ovárico.
Figura 1: esquema de individuo con ovario izquierdo y testículo derecho.
Desde el punto de vista cromosómico, la mayoría de los hermafroditas tienen dos cromosomas X (59,5 % del total de los hermafroditas), pero también hay mosaicos 46, XX / XY (12.8 %). Estos casos muestran que el organismo humanos (como el de otros vertebrados) posee la potencialidad de formar los dos tipos de gónadas, testículo y ovario, en el mismo individuo, y esto no hace sino corroborar la potencialidad bisexual de la gónada primitiva (indiferenciada), es decir que el organismo posee todos los genes necesarios para el desarrollo de las células especiales de cada gónada, excepto algunos genes especiales de la espermatogénesis que se encuentran solo en el cromosoma Y.
El mecanismo genético que da origen a un hermafrodita no es único; el mas obvio es el de las quimeras o mosaicos cigóticos 46, XX/46, XY, que se origina en dos cigotos que se fusionan espontáneamente; o intercambian células madre hematopoyéticas in útero y dan un embrión único pero con dos líneas celulares, las que contienen cromosomas sexuales XX y las que contienen XY, siendo las ultimas las responsables del desarrollo de tejido testicular. Una rara ocasión, es cuando dos cigotos separados se fusionan para formar un individuo, si estos son de sexos diferentes , se produce el hermafroditismo.
Un mecanismo diferente existe cuando no hay indicios de la presencia del gen SRY en ninguna línea celular, como se encuentra en los casos de incidencia familiar de hermafroditismo o de varones XX; en estos casos hay transmisión de un gen (Z, hipotético) mutado y ausencia del SRY (son hermafroditas XX); el gen Z’ (mutado) no realiza su función normal, que es reprimir la cascada regulatoria del desarrollo masculino, por lo cual se desarrolla tejido testicular en grado variable, y también por su grado variable de expresión se desarrolla tejido ovárico (por defecto, sería tipo constitutivo de desarrollo).
Otro mecanismo diferente existe en los casos (minotarios, 10 % de los hermafroditas) de hermafroditas con cariotipo 46,XX, con presencia del gen SRY en el segmento distal (Xp22) del cromosoma X, a pesar de que se esperaría que en estos casos se desarrolle un “varón XX”, se ha demostrado que, en algunos casos, el gen SRY traslocado al X en las cercanías del gen STS, puede inactivarse (ionizarse) al azar en ciertas células del linaje gonadal: por consiguiente, se produce un “mosaicismo funcional” de dos líneas celulares, las X*Xsry con el gen SRY activo y las XX* con inactivación del X portador del gen SRY; la mezcla de estas dos líneas celulares en la gónada primitiva determina la formación de un ovotestis.
Finalmente, es significativo recalcar que se han registrado casos por lo menos 9 casos de hermafroditas fértiles: todos ellos, los hermafroditas (aparte de poseer tejido testicular) eran somáticamente femeninos, con cariotipo 46, XX, buen desarrollo ducal femenino, y dieron a luz criaturas normales.
Diagnóstico:
El diagnóstico correcto debe establecerse histológicamente, no dependiendo de la apariencia física de los órganos sexuales externos.
Por definición, el hermafroditismo verdadero debe incluir, en todos los niveles de diferenciación sexual (genética, gonadal y genital), características de ambos sexos. Su diagnóstico se establece por la composición de las gónadas, que deben incluir un testículo y un ovario o un testículo u ovario más un ovotestis o dos ovotestis. Es importante señalar que la diferenciación de ambos tipos de gónada debe alcanzar el grado de normalidad, y ello es lo que define el diagnóstico diferencial con la digenesia gonadal mixta; en ésta, en particular la parte ovárica de la gónada se halla poco diferenciada, mientras que en el hermafroditismo verdadero debe constar de folículos y estroma.
Tratamiento:
El tratamiento requiere, en primer lugar, considerar el sexo civil del paciente, lo cual depende de la edad de éste. En el recién nacido y el lactante, el sexo se elegirá en función de la anatomía de los genitales externos y la histología de las gónadas y se podrá conservar la gónada correspondiente al sexo elegido. En el paciente de más edad es aconsejable adecuar los genitales externos al sexo civil ya establecido y conservar el ovario en el sexo femenino, puesto que se han descrito casos de fertilidad, y el testículo en el sexo masculino, con la condición de que pueda ser descendido a la bolsa escrotal. A partir de la pubertad, debe considerarse la necesidad de un tratamiento hormonal sustitutivo, en función de la capacidad secretora de las gónadas presentes y del sexo elegido.
Entrevista:
Presensación de un caso en la realidad.
El hermafroditismo es una anomalía de poca incidencia en la población, por tal motivo, como entrevista se presentará un caso existente expuesto en el VII Congreso virtual hispanoamericano de Anatomía Patológica y I Congreso de preparaciones virtuales por internet. (Del 1 al 35 de octubre del 2005).
HERMAFRODITISMO VERDADERO, PRESENTACION DE 2 CASOS, UNO DE ELLOS CON MOSAICISMO 46, XX / 46, XY
Oscar Marin *, Jose E Dipierri**, Adolfo Pereyra Rozas***, Esteban Alaniz***
* Hospital de Niños "Hector Quintana" de Jujuy-Argentina. ARGENTINA
** Unidad de Genética M édica, Hospital de Niños de Jujuy. ARGENTINA
*** Servicio de Cirugía, Hospital de Niños "Hector Quintana" de Jujuy.
Resumen
INTRODUCCION:
Se presentan dos casos pediátricos con genitales ambiguos: Caso 1: Recién nacido con genitales ambiguos, caracterizados por hipertrofia de clítoris, orificio tipo hipospadias en introito y piel arrugada e hiperpegmentada con aspecto de bolsas y hipoplásicas, no palpándose testículos en su interior. Último hijo de una hermandad de 5 y pareja sana. EM 27 años, EP 28 años. Nacimiento por cesárea. PN 3320g, talla 41 cm, PC 35 cm. no se registran antecedentes familiares relativos a trastornos genéticos. Caso 2: paciente de tres años de edad con genitales ambiguos al cual se le realiza orquiectomía derecha por asignación sexual femenina.
METODOS:
Caso 1: Se realizó cultivo de linfocitos en sangre periférica, con bandeo GTG y GBG (bandas C). Estudios complementarios ecografía, laparoscopia, hormonales y biopsia de ovarios derecho e izquiero, y remanentes reticulares derecho e izquierdo.
Caso 2: Pieza de orquiectomía de 2,5 cm de diámetro.
RESULTADOS:
Caso 1: Cariotipo en Mosaico 46, XX / 46, XY. Biopsia de tejido ovárico izquierdo presenta numerosos folículos primarios en ausencia de tejido testicular. La gónada derecha presenta ambos, tejido ovárico y testicular (Ovotestis). Otras muestras remitidas parecen pertenecer a remanentes de cordón espremático hipoplásico.
Conclusión final: Hermafrodita verdadero con ovario izquierdo y Ovotestis derecho, con genitales ambiguos y mosaicismo 46, XX/ 46,XY.
Caso 2: Pieza de orquiectomía de lado derecho, con presencia de tejido ovárico y tejido testicular conformando Ovotestis.
CONCLUSIONES:
Se trata de los dos primeros pacientes con estas características que se registran en nuestro archivo. En ambos casos se observó histológicamente la presencia de ambos tejidos, ovárica y testicular en la misma pieza, constituyendo Ovotestis e interpretandose como casos de Hermafroditismo verdadero.
Introduccion
Entre las anomalías del desarrollo sexual existe confusión en literatura acerca de las nomenclaturas a pacientes con estados intersexuales como Hermafroditismo, Pseudo-hermafroditismo, Hermafroditismo verdadero y Disgenesia Gonadal. Disgenesia Gonadal Asimétrica en el término usado cuando una Gónada se desarrolla más completamente que otra y puede ser identificada como ovario o testículo, siendo usualmente testículo y la otra gónada es de tipo atrófica rudimentaria y fibrótica (“streak”). Algunos autores reservan el término de Disgenesia Gonadal Mixta (DGM) para individuos que presentan un Cariotipo 45, XX/46, XY, con un testículo en un lado y “Streak” en el otro. Otros autores aplican el término DGM para todos aquellos pacientes que presenten Disgenesia Gonadal Asimétrica en variado grado, testículo bilateral “streak” o Disgenesia Testicular bilateral.
En contraste el verdadero Hermafroditismo es una rara forma de intersexualidad en humanos, y el término es aplicado en aquellos individuos en los cuales ambos; tejido ovárico y testicular se encuentran bien desarrollados. Este puede ser unilateral en la misma gónada, o en sitios opuestos y combinaciones de estas. Ovotestis de un lado y testículo u ovario en otro. El diagnóstico diferencial entre estas condiciones tiene importantes implicaciones clínicas para la asignación de sexo y más aún, una temprana gonadectomía en pacientes con Disgenesia Gonadal Mixta, es necesaria para prevenir el desarrollo de tumores malignos de células germinales.
Sin embargo estas formas de intersexualidad es a veces dificultosa de determinar, sin conocimiento de los hallazgos histológicos normales, en las gónadas de recién nacidos y chicos jóvenes. En niños jóvenes los rasgos histológicos a las gónadas permanece relativamente sin cambios y ellos pueden ser de ayuda para interpretación de diferencia histológicos entre estas patologías. Nosotros presentamos dos casos con diagnóstico de hermafroditismo verdadero, basados en la presencia de Ovotestis en ambos pacientes.
Material y Métodos
Caso 1) recién nacido que ingresada a consulta en Junio de 2002, en el Hospital de Niños "Héctor Quintana" de Jujuy, para recibir asesoramiento y consejo genético por presentar genitales ambiguos. Se trata de la última hija de una hermandad de 5 y de una pareja sana aparentemente no consanguínea. Padre de 27 años y madre de 28 años. No se registran antecedentes familiares relativos a trastornos genéticos. El embarazo normal, controlado, que cursó con metrorragia en el último mes y con infección urinaria en el 8º. El nacimiento se realizó por cesárea por la falta de dilatación y contracciones, a los nueve meses de la gestación. El peso de recién nacido fue de 3.320 g, la talla de 42 cm. y PC de 35 cm. Se detectó orificio compatible con hipospadia. Y al examen físico se observaba genitales ambiguos, caracterizados por hipertrofia de clítoris, orificio en introito compatible con hipospadia y piel arrugada e hiper-pigmentada con aspecto de bolsas hipoplásicas, no palpándose testículos en el interior de las mismas.
ESTUDIO GENETICO:
Se realizó cultivo linfocitos de sangre periférica en medio RPMI GIBCO estimulados con PHA. Bandeo GTG y bandeo GBG (bandas C). Se detectaron dos líneas celulares, 46, XX y 46, XY, en el 40% y en el 60% respectivamente de las metafases analizadas.
ESTUDIO HISTOLÓGICO:
Se realizó intervención quirúrgica biopsiándose muestras rotuladas como A) Ovario Derecho, B) y C) Ovario Izquierdo, D) Remanente testicular derecho y E) remanente testicular izquierdo.
A) En el tejido rotulado como ovario derecho: se observaba tejido fibroso conectivo alternando estroma ovárico de tipo fusiforme incluyendo numerosas estructuras compuestas por ovocitos, rodeados por una capa única de células aplanada (foliculares) constituyendo folículos ováricos primarios, constituyendo tejido ovárico.
B) Tejido rotulado como ovario izquierdo: presentando sectores de tejido fibro-conectivo con estructuras celulares incluyendo folículos ováricos de tipo primario combinado con sectores tubulares inmaduros de tipo túbulos seminíferos de tipo sólido, incluyendo células de Sertoli fetales y células germinales primitivas. Las células de Sertoli tienen núcleos regulares redondos u ovales y nucleolos inaparentes. El estroma incluye tejido conjuntivo, vasos sanguíneos, linfáticos y nervios constituyendo tejido testicular formado principalmente por células germinales indiferenciadas.
C) Tejido rotulados como Ovario izquierdo: que presenta tejido fibro-conectivo y tejido de tipo testicular con túbulos seminíferos, con luces ocupadas por material proteináceo.
D) y E) tejido rotulado como testículo derecho y testículo izquierdo (remanentes) que se describen en conjunto por presenta similares caracteres histológicos. Observándose un tejidos lo conectivo báscula visado, no observándose estructuras de tipo tunos tiene ni menos, presentando en sectores luces que parecen pertenecer a estructura de tipo conducto deferente.
CASO 2) Se recibe en el Hospital de Niños "Héctor Quintana" de Jujuy en Septiembre de 2003, paciente de 3 años de edad, con genitales ambiguos, realizándose orquiectomía derecha por asignación sexual femenina.
Recibiéndose una biopsia de tejido rotulado como testículo, de 2,5 cm. de diámetro, con un área quística que mide 1,7 por 0,7 cm. En el estudio histológico se observa tejido ovárico formado por numerosos folículos primarios, conteniendo oocitos y constituyendo un compartimento de tipo ovárico y estructuras de tipo túbulos seminíferos sólidos con células de Sertoli inmaduras y células embrionarias primitivas.
Resultados
CASO 1)
ESTUDIO GENETICO: Genitales ambiguos con cariotipo en mosaico (46, XY/46, XX) sugiriéndose ampliar los estudios de gónadas y genitales internos.
ESTUDIO HISTOLOGICO: A) B) y C) combinación de tejido ovárico y testicular inmaduros (lado derecho) constituyendo Ovotestis unilateral. D y E) tejido fibroconectivo compatible con conductos deferentes o vesícula seminal. Los caracteres histológicos, fenotípicos y genotípicos, son consistentes con un diagnóstico deHermafroditismo verdadero.
CASO 2) ESTUDIO HISTOLÓGICO: Combinación de tejido testicular y ovárico constituyendo como Ovotestis y compatible con Hermafroditismo verdadero. No se realizó estudio genético.
Discusión
La diferenciación entre Hermafroditismo verdadero y Disgenesia Gonadal Mixta es importante por 3 razones. Primeramente una gonadectomía bilateral es recomendable tan pronto como sea posible, en aquellos individuos que tiene esta última afección conteniendo material del cromosómico-Y. No hay beneficio a en postergar la cirugía ya que aproximadamente un tercio de los pacientes desarrolla un Gonadoblastoma durante la 1º a 4º década de la vida y a causa de que el 30 % de los Gonadoblastomas se superponen con tumor de células germinales malignas como Germinoma, Tumor del Seno Endodérmico (Tumor del Saco de Yolk), Teratoma inmaduro, Carcinoma Embrionario o Coriocarcinoma. Sin embargo en el Hermafroditismo verdadero la remoción de la Gónada opuesta para asignar al asignar el sexo y una biopsia de tejido de la Gónada remanente para examen histológico puede ser apropiada. En segundo lugar la asignación de sexo es suficiente para tratamiento pacientes con hermafroditismo verdadero a causa de que estos pacientes usualmente no poseen ninguna otra malformación entonces una vida normal sexual y reproductiva puede ser lograda con el manejo adecuado y la asignación sexual a edad temprana. Según algunos autores luego de remover la porción testicular del Ovotestis, alrededor del 38% de los pacientes con Hermafroditismo verdadero con Cariotipo 46, XX menstrúan alrededor de la de los 14 años de, mientras que ovulación y maternidad exitosa también han sido descriptas.
En contraste es importante de que Gonadectomía bilateral sea realizada en pacientes con Disgenesia Gonadal Mixta antes de que los pacientes lleguen a la pubertad, no sólo previene el desarrollo de tumores malignos sino que también previene en la virilización en aquellos pacientes con asignación femenina. En último lugar ciertos problemas médicos como niveles inmunoglobulinas deficientes, desarrollo óseo anormal de estructuras del oído interno, como así también anomalías renales y cardiovasculares son más comunes en pacientes con Disgenecia Gonadal Mixta que en aquellos con Hermafroditismo verdadero. Por lo tanto aquellos pacientes con Disgenecia Gonadal Mixta deben recibir atención médica de mayor complejidad.
Para un diagnóstico diferencial el conteo cromosómico no llega a ser útil. Varios tipos de anormalidades cromosómicas han sido descritos en casos de hermafroditismo verdadero (46, XX; 46, XX/46, XY; 45X/46, XY) pero casos con Disgenecia Gonadal Mixta también tienen cambios cromosómicos heterogéneos como 45, X/46, XY; 45, X/47/XYY o, 46, XY.
En el hermafroditismo verdadero la presencia de tejido testicular no inhibe completamente la función ovárica, la apariencia histológica del compartimiento ovárico es habitualmente normal y puede llegar a mostrar evidencias de Ovulación en la pubertad en cerca del 50 % de los casos. Por otro lado la secreción de hormona testicular en inhibida por feed-back negativo de los esteroides ovárico a través de inhibición Catecolaminas. La naturaleza de los genitales externos o internos no conforman las bases para el diagnóstico diferencial.
Conclusiones
Hermafrodistimo verdadero es un infrecuente estado intersexual, caracterizado por la presencia de ambos, tejido testicular y ovárico en un mismo paciente. Este puede ser de tipo Ovotestis (tejido de Ovario y testicular en la misma Gónada) o en lados diferentes y combinando Ovotestis con Testículo u Ovario. Su diferenciación de la Disgenesia Gonadal Mixta es importante debido a las implicancias clínicas de esta última, principalmente por su potencial de combinares con neoplasias de células germinales.
La diferenciación entre estas anomalías, en pequeños centros como en nuestro, sin planteles con especialización en estas patología puede ser complejo. Sin embargo la diferenciación depende grandemente de la estructura histológica de las gónadas. Los rasgos clínicos, genéticos, hormonales y de estructuras internas no parecen ser especialmente útiles en su diagnóstico diferencial.
Nosotros presentamos 2 casos de pacientes con alteraciones histológicas de tipo Ovotestis vinculable a Hermafroditismo Verdadero. La presencia de tejido de tipo remanente testicular en el caso 1) no claramente diferenciable entre este o estructuras de tipo conducto deferente o vesículas seminales, planteaba un diagnóstico diferencial con Disgenesia Gonadal Mixta. La clara presencia de tejidos ovárico y testicular constituyendo ovotestis, establecía el diagnóstico de Hermafroditismo Verdadero. Se trata de los únicos casos estudiados en el Hospital de Niños de Jujuy, que recibe la totalidad de pacientes pediátricos de la Provincia de Jujuy, una provincia con unos 700.000 habitantes. Este hospital recibe además derivaciones del Sur de Bolivia y la provincia vecina de Salta, lo que da una idea de la rareza de esta afección.
Bibliografía
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2) Damjanov I, Linder J. Anderson ´s Pathology. Part 7. Diseases of the Urogenital and Reproductive Systems. 2234 -2235.
3) Baltasar Lema .Patología Ginecológica. En Patología Especial. Santiago Besuschio y colaboradores. Capítulo 8. 291-393. El Ateneo
Conclusión:
El hermafroditismo es una causa rara de intersexualidad en la que se encuentra tejido ovárico y testicular en el mismo individuo y hasta en 90% con genitales ambiguos. El cariotipo encontrado con más frecuencia es el 46, XX en 70% de los casos. La ovotestis es la gónada que se encuentra con más frecuencia y corresponde a 44%, seguida del ovario en 33%. La combinación más habitual es ovotestis-ovario.
Es necesario el conocimiento de la homología del desarrollo de los órganos sexuales, el funcionamiento de los genes de diferenciación sexual, las cascadas metabólicas y el desarrollo embrionario en sí. Así podemos obtener un criterio sólidos de asignación sexual para el beneficio del paciente.
En el hermafroditismo verdadero coexisten los tejidos de ambos sexos, por ende, se dificulta la asignación de uno del sexo al individuo afectado. Las similitudes de el desarrollo y los extensos factores que afectan la disposición de un diagnostico producen que el diagnóstico sólo se confirma por el estudio histológico de la gónada al encontrar tejido testicular y ovárico en el mismo individuo. La asignación del sexo debe basarse cuidadosamente en el grado de virilización, respuesta hormonal, contexto familiar y cultural.
Esta anomalía es un claro ejemplo de la complejidad del desarrollo de ser humano, y de la potencialidad del genoma a presentar ambas características sexuales como legado evolutivo de la especie. Es una anomalía rara de muy poca incidencia en la población como el caso anteriormente expuesto, y lleva a la extirpación de una de las gónadas como práctica médica siendo un error para la salud del individuo, generalmente. Es importante recalcar que se debe poseer el conocimiento previo del diagnóstico por estudios histológicos, genéticos y ambientales del paciente para proseguir con el tratamiento.
Personalmente, es una anomalía interesante desde diversos puntos de vista (genética, bioquímica, histología, etc.), es extraña en comparación con otras anomalías similares que poseen causas especificadas, y se debería investigar más los escasos casos que se conocen. Es un ejemplo de la evolución, de las posibles fallas de las grandes rutas metabólicas y de que la fenogénesis sexual es un proceso de desarrollo enormemente complejo.
Bibliografía:
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• NUSSBAUM, R.L, Thompson & Thompson: Genética en Medicina, Munders, 7ª edición 2008.
• MICROSOFT ENCARTA 2009. 1993-2008 Microsoft Corporation.