¿Por qué no siempre funciona la quimioterapia?

Durante la dictadura de Franco, España se hundió en el oscurantismo científicomás grave de su historia, pero luego que Franco desapareció, España resurgió yse convirtió en una potencia mundial en la investigación científica.

Recientemente, una de mis pacientes me envió un artículo de la prensa españolaque reseñaba los experimentos de un científico español de Cataluña, el doctorManel Esteller. Una de las figuras más importantes en la biología del cáncer esel doctor Esteller, y por esa razón el artículo capturó mi atención deinmediato. En síntesis, se refiere a una pregunta que mis pacientesfrecuentemente me hacen cuando el tratamiento con quimioterapia no surte buenosresultados: ¿Doctor, por qué no me funcionó?

El funcionamiento del cuerpo humano está dirigido por genes que a su vez estáncompuestos de trozos de ADN. Cada una de los miles de millones de células delcuerpo humano contiene un par de estos 19,000 genes, la mitad heredados de lamadre y la otra mitad del padre. Estos genes son los que dirigen las múltiplesfunciones de cada célula. Por ejemplo, las células del páncreas produceninsulina por órdenes de un gen que le dirige a hacerlo.

Uno de los genes más importantes, descubierto hace unas pocas décadas, tiene unnombre extraño: p53. El p53 juega un papel fundamental en el origen del cáncery también en la respuesta del tumor a la quimioterapia. Veamos por qué.

Sabemos que el cáncer está causado por daño al ADN de las células normales.Cuando alguna sustancia tóxica en el ambiente produce una avería irreparable enel ADN de una célula, eso puede encaminarla a convertirse en una célulacancerosa. Para evitar que esto ocurra, el cuerpo usa un mecanismo por el cualaniquila esa célula averiada. Quiere decir que la célula averiada, pero todavíano cancerosa, se sacrifica por el bien común del cuerpo, cometiendo “suicidio”para evitar propagarse.

¿Cómo es que logra suicidarse? Lo hace a través del gen p53, cuya funciónprincipal es precisamente matar las células averiadas si es que el daño causadoal ADN es tan serio como para no poder ser reparado. Pero como cualquier otrogen, el p53 también se puede averiar y cuando esto ocurre, la célula pierde lacapacidad de “suicidarse”. El resultado a largo plazo puede ser un cáncer.Podemos entonces pensar que el p53 es un gen que nos protege del cáncer y, sifaltara o dejara de funcionar, nos vamos a enfermar.

La quimioterapia que usamos para tratar el cáncer mata las células cancerosasusando este mismo mecanismo de “suicidio” inducido. La quimioterapia lo quehace es causar daño serio al ADN de las células malignas (lamentablementeafecta algunas células normales también). El p53 entonces sacrifica esascélulas averiadas y así es que la quimioterapia mata las células cancerosas.

Pero, ¿qué pasa si el gen p53 está averiado? En ese caso no sería capaz dedetectar el daño a la célula maligna y fracasaría en su misión de eliminarla.Quiere decir que la quimioterapia tampoco funcionaría. En muchos tumorespodemos determinar si el gen p53 de las células cancerosas está averiado y enesos casos podemos predecir que la quimioterapia no va a funcionar. En esospacientes no vale la pena administrarles quimioterapia y debemos buscar unmétodo diferente para curar el cáncer. Pero, curiosamente, existen muchos casosen que el gen p53 está intacto, y a pesar de eso la quimioterapia no funciona.La contribución científica del doctor Esteller es que ha descubierto laexplicación de este fenómeno.

Para poder entender su descubrimiento tenemos que comprender que para que losgenes puedan funcionar, primero tienen que expresarse usando un “mensajero”,que es una molécula llamada ARN. Si el gen p53 está intacto, uno espera quetodo funcione bien. Pero no siempre es así. Si el gen no logra expresarse yformar ARN, entonces no puede llevar a cabo su función. Es el equivalente a unapersona cuyas cuerdas vocales están intactas, pero es muda y no puede hablarpara dar las órdenes necesarias. Esto es lo que llamamos la epigenética o laciencia de la expresión de los genes. Lo que el doctor Esteller descubrió esprecisamente que en ciertos tumores el gen p53 está intacto, pero no se“expresa”, y la quimioterapia no cumple con su cometido.

¿Y cómo nos ayuda esto a curar el cáncer? Pues nos da el pie forzado para otrodescubrimiento futuro: cómo vamos hacer para que ese gen se exprese. Ese es eldesafío que nos queda por delante para que la quimioterapia funcione todavíamejor. Suena a ciencia-ficción, pero la realidad es que estamos muy cerca decontrolar la expresión de los genes. De hecho, ya existen varias drogas paratratar el cáncer que trabajan de esa forma. 

Lo que no hemos logrado es especificarles a las células, con gran precisión,cuál gen queremos activar. Personalmente estoy convencido de que en un futuropodremos activar la expresión del gen p53 para sensibilizar todas las célulasmalignas a la acción de la quimioterapia, pero mejor aún, aspiro a que un díano tengamos que depender de la quimioterapia y que podamos tratar el cáncer conterapia dirigida, que consiste en inmunoterapia y drogas “biológicas” muchomenos tóxicas. Estas drogas, al ser diferentes a la quimioterapia, no dependendel gen p53 para matar las células cancerosas.

Existe ya un sinnúmero de estas nuevas drogas y vamos encaminados rápidamenteen dirección de sustituir la quimioterapia por la terapia dirigida. No es unaquimera, ni una fantasía. De hecho, ya hemos dado los primeros pasos en esadirección. De este tópico hablaremos en otra columna.

Articulo escrito por el doctor Fernando Cabanillas