El autostopista molecular en la proteína humana señala tumores para autodestruirse
Esta foto microscópica demuestra la penetración de un fluorescentes etiquetados siRNA-L2 vs nanopartículas sintéticas en una muestra de tumor tridimensional. Crédito: Vanderbilt University
Medical Press 24 de julio de 2017
Un grupo de ingenieros de la Universidad de Vanderbilt descubrió que moléculas de gran alcance pueden hacer autostop en una abundante proteína humana y señalar tumores para autodestruirse.
Su investigación da a los oncólogos una mejor oportunidad para superar los problemas de resistencia a los medicamentos, la toxicidad para los pacientes y una serie de otras barreras para lograr sistemáticamente la terapia génica exitosa para el cáncer. Es particularmente prometedor para los pacientes con cáncer de mama triple negativo, un tipo agresivo que representa alrededor del 15-20 por ciento de los casos.
Craig Duvall, profesor asociado de ingeniería biomédica, puso la eficacia de un ácido ribonucleico especializado haciendo autostop en la albúmina de proteína humana contra las nanopartículas de jetPEI, el portador sintético más utilizado para la tarea de silenciar genes tumorales.
Sus hallazgos, alcanzados con Samantha Sarett, un doctorado en ingeniería biomédica reciente. Graduado, se publican hoy en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Los ácidos ribonucleicos pueden controlar el comportamiento de las células cancerosas, pero requieren un portador para llevarlas al objetivo. El equipo de Duvall hizo una modificación simple a una molécula de ácido ribonucleico de interferencia pequeña, llamada siRNA-L2, que le permitió cargar rápidamente en un bolsillo de albúmina típicamente reservado para transportar ácidos grasos alrededor del cuerpo.
Ellos encontraron que el siRNA-L2, utilizando la albúmina como su portador, no tiene toxicidad dosis-limitante aparente, un problema significativo para nanopartículas sintéticas. Esto significa que una dosis más alta del fármaco anticanceroso puede administrarse al tumor sin dañar potencialmente al paciente.
"Usamos la albúmina porque es la proteína más concentrada en la sangre", dijo Duvall. "SiRNA-L2, se une a la bolsa de ácido graso de la albúmina.Si ponemos siRNA directamente en el cuerpo sin un portador, es eliminado por los riñones en dos minutos.Si cargamos siRNA en nanopartículas sintéticas para evitar que, Entonces el filamento las filtra el hígado.La albúmina circula en el cuerpo durante días, haciendo que las moléculas de siRNA-L2 estén más disponibles para su administración en los tumores ".
Debido a que las células cancerosas muestran mayor actividad metabólica, la albúmina que transporta siRNA-L2 viaja a tumores y se pone a trabajar rápidamente. El tamaño más pequeño de la molécula le permite penetrar en los tumores a una tasa mayor - con el 100 por ciento de las células tumorales que dieron positivo para siRNA-L2 en comparación con sólo el 60 por ciento cuando la molécula fue transportada por jetPEI. Una vez allí, la molécula de Duvall silencia un gen crucial para el crecimiento y la supervivencia del tumor.
Dijo que utilizó el soporte sintético como una comparación porque el polímero basado en jetPEI representa el estándar de oro disponible.
Para asegurar que sus resultados fueran traducibles a la terapia humana, el equipo - en colaboración con la bióloga del cáncer del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Dana Brantley-Sieders— probó siRNA-L2 en tejido tumoral de mama humano extraído del donante. La molécula de Vanderbilt permaneció más eficaz, con siRNA-L2 más de tres veces más presente en el tumor que siRNA entregado con nanopartículas sintéticas.
Brantley-Sieders dijo que su investigación tiene el potencial de superar las mayores barreras a la aplicación clínica de los ácidos ribonucleicos silenciadores de genes.
"Lo que me fascina y me excita más sobre este enfoque, además de mejorar la penetración del tumor, es la falta de toxicidad a una dosis relativamente alta", dijo. "Podríamos utilizar potencialmente nuestro sistema de administración de siRNA para dirigir varios genes simultáneamente o secuencialmente. La mayoría de los cánceres son impulsados por múltiples genes anormales, por lo que dirigir uno a menudo conduce a la activación de otros a medida que el tumor se adapta".
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Esta foto microscópica demuestra la penetración de un fluorescentes etiquetados siRNA-L2 vs nanopartículas sintéticas en una muestra de tumor tridimensional. Crédito: Vanderbilt University
Medical Press 24 de julio de 2017
Un grupo de ingenieros de la Universidad de Vanderbilt descubrió que moléculas de gran alcance pueden hacer autostop en una abundante proteína humana y señalar tumores para autodestruirse.
Su investigación da a los oncólogos una mejor oportunidad para superar los problemas de resistencia a los medicamentos, la toxicidad para los pacientes y una serie de otras barreras para lograr sistemáticamente la terapia génica exitosa para el cáncer. Es particularmente prometedor para los pacientes con cáncer de mama triple negativo, un tipo agresivo que representa alrededor del 15-20 por ciento de los casos.
Craig Duvall, profesor asociado de ingeniería biomédica, puso la eficacia de un ácido ribonucleico especializado haciendo autostop en la albúmina de proteína humana contra las nanopartículas de jetPEI, el portador sintético más utilizado para la tarea de silenciar genes tumorales.
Sus hallazgos, alcanzados con Samantha Sarett, un doctorado en ingeniería biomédica reciente. Graduado, se publican hoy en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Los ácidos ribonucleicos pueden controlar el comportamiento de las células cancerosas, pero requieren un portador para llevarlas al objetivo. El equipo de Duvall hizo una modificación simple a una molécula de ácido ribonucleico de interferencia pequeña, llamada siRNA-L2, que le permitió cargar rápidamente en un bolsillo de albúmina típicamente reservado para transportar ácidos grasos alrededor del cuerpo.
Ellos encontraron que el siRNA-L2, utilizando la albúmina como su portador, no tiene toxicidad dosis-limitante aparente, un problema significativo para nanopartículas sintéticas. Esto significa que una dosis más alta del fármaco anticanceroso puede administrarse al tumor sin dañar potencialmente al paciente.
"Usamos la albúmina porque es la proteína más concentrada en la sangre", dijo Duvall. "SiRNA-L2, se une a la bolsa de ácido graso de la albúmina.Si ponemos siRNA directamente en el cuerpo sin un portador, es eliminado por los riñones en dos minutos.Si cargamos siRNA en nanopartículas sintéticas para evitar que, Entonces el filamento las filtra el hígado.La albúmina circula en el cuerpo durante días, haciendo que las moléculas de siRNA-L2 estén más disponibles para su administración en los tumores ".
Debido a que las células cancerosas muestran mayor actividad metabólica, la albúmina que transporta siRNA-L2 viaja a tumores y se pone a trabajar rápidamente. El tamaño más pequeño de la molécula le permite penetrar en los tumores a una tasa mayor - con el 100 por ciento de las células tumorales que dieron positivo para siRNA-L2 en comparación con sólo el 60 por ciento cuando la molécula fue transportada por jetPEI. Una vez allí, la molécula de Duvall silencia un gen crucial para el crecimiento y la supervivencia del tumor.
Dijo que utilizó el soporte sintético como una comparación porque el polímero basado en jetPEI representa el estándar de oro disponible.
Para asegurar que sus resultados fueran traducibles a la terapia humana, el equipo - en colaboración con la bióloga del cáncer del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Dana Brantley-Sieders— probó siRNA-L2 en tejido tumoral de mama humano extraído del donante. La molécula de Vanderbilt permaneció más eficaz, con siRNA-L2 más de tres veces más presente en el tumor que siRNA entregado con nanopartículas sintéticas.
Brantley-Sieders dijo que su investigación tiene el potencial de superar las mayores barreras a la aplicación clínica de los ácidos ribonucleicos silenciadores de genes.
"Lo que me fascina y me excita más sobre este enfoque, además de mejorar la penetración del tumor, es la falta de toxicidad a una dosis relativamente alta", dijo. "Podríamos utilizar potencialmente nuestro sistema de administración de siRNA para dirigir varios genes simultáneamente o secuencialmente. La mayoría de los cánceres son impulsados por múltiples genes anormales, por lo que dirigir uno a menudo conduce a la activación de otros a medida que el tumor se adapta".
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