La enfermedad de Parkinson es único entre los trastornos neurodegenerativos en que entendemos mucho de su circuito y la fisiología, que son en gran medida provocada por una pérdida de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta.
This knowledge has led to effective symptomatic treatment of the motor manifestations of the illness, initially with levodopa ( L -DOPA) and then later with dopamine receptor agonists and deep brain stimulation.
Este conocimiento ha dado lugar a los síntomas el tratamiento eficaz de las manifestaciones motoras de la enfermedad, inicialmente con levodopa (L-DOPA) y luego con los agonistas del receptor de la dopamina y la estimulación cerebral profunda.
Yet the efficacy of symptomatic therapy wanes after five to ten years, and patients develop increasing motor impairment, gait and postural difficulties, and cognitive dysfunction.
Sin embargo, la eficacia de la terapia sintomática disminuye después de cinco a diez años, y los pacientes desarrollan cada vez mayor deterioro del motor, la marcha y las dificultades postural y disfunción cognitiva.
The major aim now is to develop disease-modifying treatment.
El principal objetivo ahora es desarrollar un tratamiento modificador de la enfermedad.
But if we are to slow or halt the underlying neurodegenerative process, we will need an even better understanding of the disease pathophysiology, embodied in better animal models, in which to test and develop new disease-modifying therapies.
Pero si vamos a retrasar o detener el proceso neurodegenerativo, vamos a necesitar una mejor comprensión de la fisiopatología de la enfermedad, encarnada en modelos animales mejores, en los que poner a prueba y desarrollar nuevas terapias modificadoras de la enfermedad.
El modelo animal ideal
In order to be both a good model of human Parkinson's disease and a good test subject for new therapies, the ideal animal model should have a number of characteristic features.
Con el fin de ser tanto un buen modelo de enfermedades humanas de Parkinson y una asignatura buena prueba de nuevas terapias, el modelo animal ideal debe tener una serie de rasgos característicos.
First, there should be a normal complement of dopaminergic neurons at birth, more than 50 % of which are then selectively, gradually and measurably lost in adulthood.
En primer lugar, debe haber un complemento normal de las neuronas dopaminérgicas en el nacimiento, más del 50% de los cuales son entonces de forma selectiva, gradual y mensurable perdido en la edad adulta.
Second, the model should have motor deficits, including the cardinal symptoms of Parkinson's disease: bradykinesia, rigidity and resting tremor.
En segundo lugar, el modelo debe tener déficits motores, incluyendo los síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson: bradicinesia, rigidez y temblor de reposo.
Third, it should show the characteristic Lewy body neuropathology.
En tercer lugar, debe mostrar la neuropatología característica de cuerpos de Lewy.
Fourth, if the model is genetic, it should be based on a single mutation to allow robust propagation and facilitate crossing with enhancer or suppressor strains.
En cuarto lugar, si el modelo es de origen genético, que debe basarse en una sola mutación que permita la propagación robusto y facilitar el cruce con cepas potenciador o supresor.
Fifth, it should have a relatively short disease course of a few months, allowing rapid and less costly screening of therapeutic agents.
En quinto lugar, debe tener un curso de la enfermedad relativamente corto de unos pocos meses, lo que permite la detección rápida y menos costosa de los agentes terapéuticos.
modelos tratados con la toxina
Traditional animal models of Parkinson's disease are based on the use of toxins, which selectively accumulate in the substantia nigra dopaminergic neurons, causing cellular dysfunction and death. Los modelos tradicionales de animales de la enfermedad de Parkinson se basan en el uso de toxinas que se acumulan de forma selectiva en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, causando disfunción celular y muerte.
6-hydroxydopamine (6-OHDA) is one such compound that produces substantia nigra degeneration in mice, rats, cats and primates. 6-hidroxidopamina (6-OHDA) es un compuesto de tal manera que produce la degeneración de la sustancia negra en ratones, ratas, gatos y primates.
The standard approach is to use 6-OHDA to create a unilateral lesion in the brain, which is followed by administration of amphetamine.
El método estándar es el uso de 6-OHDA para crear una lesión unilateral en el cerebro, que es seguido por la administración de anfetamina.
This causes the animal to start rotating 'away from' the lesion.
Esto hace que el animal comience a girar 'lejos de' la lesión. This rotary behaviour can be reversed, for example by treatment with dopaminergic stem cells that restore normal circuitry.
Este comportamiento de rotación podrá ser invertido, por ejemplo, el tratamiento con células madre dopaminérgicas que restauran el trazado de circuito normal.
The insecticide rotenone can also be used to create an animal model, as administration specifically inhibits complex I of the mitochondrial electron-transport chain.
El insecticida rotenona también se puede utilizar para crear un modelo animal, como la administración específicamente inhibe el complejo I de la cadena mitocondrial de transporte de electrones.
Betarbet and colleagues produced a model of Parkinson's disease by infusing rats intravenously with rotenone.
Betarbet y sus colegas produjeron un modelo de la enfermedad de Parkinson en ratas infusión por vía intravenosa con rotenona.
The rats developed progressive degeneration of nigrostriatal neurons as well as cytoplasmic inclusions reminiscent of Lewy bodies.
Las ratas desarrollaron degeneración progresiva de las neuronas estriado, así como inclusiones citoplasmáticas una reminiscencia de los cuerpos de Lewy.
They also exhibited bradykinesia, postural instability and an unsteady gait, all of which improved after treatment with the dopamine agonist apomorphine.
También exhibió la bradicinesia, inestabilidad postural y una marcha inestable, todo lo cual mejoró después del tratamiento con el agonista de la dopamina apomorfina.
Other compounds that have been shown to produce selective degeneration of dopaminergic neurons include paraquat and trichloroethylene, both of which have been implicated in the causation of human Parkinson's disease.
Otros compuestos que han demostrado producir la degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas incluir el paraquat y el tricloroetileno, los cuales han estado implicados en la etiología de las enfermedades humanas de Parkinson.
However, there is substantial variability in all of these models, which limits their usefulness for therapeutic development.
Sin embargo, existe una variabilidad importante en todos estos modelos, lo que limita su utilidad para el desarrollo terapéutico.
The best characterized toxin-based model of Parkinson's disease uses MPTP.
El modelo que mejor caracteriza la toxina basado en la enfermedad de Parkinson utiliza MPTP. The importance of this compound was discovered accidentally in 1982, when a group of young drug takers in California developed subacute onset of severe parkinsonism, caused by contamination of a synthetic opiate with MPTP.
La importancia de este compuesto fue descubierto accidentalmente en 1982, cuando un grupo de drogadictos jóvenes en California desarrollaron subaguda de parkinsonismo grave, causada por la contaminación de un opiáceo sintético con MPTP.
The administration of MPTP was subsequently shown to model Parkinson's disease in both mice and primates, by inhibiting part of the electron-transport chain in dopaminergic neurons of the substantia nigra.
La administración de MPTP se demostró posteriormente el modelo de la enfermedad de Parkinson en ratones y primates, por parte de la inhibición de la cadena de transporte de electrones en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.
This leads to a reduction in ATP generation, but a more important effect might be increased free-radical production.
Esto conduce a una reducción en la generación de ATP, pero un efecto más importante podría ser una mayor producción de radicales libres.
MPTP toxicity in primates replicates all of the cardinal clinical signs of Parkinson's disease.
toxicidad de MPTP en primates replica todos los signos cardinales de la clínica de la enfermedad de Parkinson.
It has therefore proved useful for studying the striatal circuitry involved in Parkinson's disease pathophysiology.
Por ello, ha demostrado su utilidad para el estudio del trazado de circuito estriado involucrados en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson.
It causes a loss of locus coeruleus neurons, which are particularly vulnerable to the pathologic process in Parkinson's disease, whereas other neurons — such as those of the dorsal motor nucleus of the vagus and nucleus basalis of Meynert — are spared.
Provoca una pérdida de neuronas del locus coeruleus, que son particularmente vulnerables a los procesos patológicos en la enfermedad de Parkinson, las neuronas, mientras que otros - como los del núcleo motor dorsal del vago y el núcleo basal de Meynert - están a salvo.
Acute administration of MPTP does not cause Lewy body formation, although chronic administration produces synuclein inclusions.
La administración aguda de MPTP no provocar la formación de cuerpos de Lewy, aunque la administración crónica produce inclusiones sinucleína.
Overall, although a large number of therapeutic approaches have been tried in the MPTP model, its predictive value for humans has been inconsistent
1 . En general, aunque un gran número de aproximaciones terapéuticas se han probado en el modelo MPTP, su valor predictivo para el ser humano ha sido inconsistente
1 .Even though toxin-based models are convenient ways to quickly replicate much of the cellular dysfunction seen in Parkinson's disease, the extent to which they effectively and reproducibly mimic the entirety of the human condition is controversial.
A pesar de que los modelos basados en la toxina son maneras convenientes para replicar rápidamente gran parte de la disfunción celular en la enfermedad de Parkinson, la medida en que efectiva y reproducible imitar la totalidad de la condición humana es objeto de controversia.
El objetivo final de la investigación actual sobre tratamientos de la enfermedad de Parkinson es el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas que, o bien retrasar o detener el proceso degenerativo.
For this to occur, it is vital to have an animal model that truly recapitulates the behavioural phenotype, neuropathology and pathophysiology of Parkinson's disease.
Para que esto ocurra, es fundamental contar con un modelo animal que realmente encierra en síntesis el fenotipo conductual neuropatología, y la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson.
Current animal models have so far failed to show validity in these areas, severely hampering attempts to develop new treatments.
Los modelos actuales de los animales hasta el momento no ha demostrado la validez de estas áreas, poniendo trabas al intento de desarrollar nuevos tratamientos.
As such, creating an improved animal model is an ongoing frustration, and a major therapeutic, clinical and research need.
Como tal, la creación de un modelo animal mejor es una frustración continua, y una gran necesidad terapéutica, clínica y de investigación.