La serie sigue los pasos del neurocirujano Kenzo Tenma (天馬 賢三 Tenma Kenzō?) que desobedece las órdenes del director del hospital, quien le había ordenado operar a un político influyente, operando en su lugar a un niño llamado Johan de una herida de bala en la cabeza, que había llegado antes que el político. La historia progresa rápidamente mostrando a aquel niño, ya como adulto, como un peligroso psicópata y la búsqueda del Dr. Tenma a través de diferentes localizaciones (empieza en Düsseldorf, pasando por otras ciudades alemanas como Berlín, Fráncfort del Meno, Múnich, Wiesbaden, e incluso ciudades checas como Praga para encontrar a Johan y detenerlo.
Tanto el manga como el anime comienzan con un pasaje del libro bíblico del Apocalipsis según San Juan, concretamente los versículos 1-4 del Capítulo 13:
Y yo me paré sobre la arena del mar, y vi una bestia emerger del mar, que tenía siete cabezas y diez cuernos; y sobre sus cuernos diez diademas; y sobre las cabezas de ella nombre de blasfemia. (...) Y adorarón al dragón que había dado la potestad a la bestia, y adorarón a la bestia, diciendo: "¿Quién es semejante a la bestia, y quién podrá lidiar con ella?"
El texto de la contraportada del primer volumen del manga declara:
"Düsseldorf, Alemania Occidental en 1986. Un día, el Dr. Kenzo Tenma ignora las órdenes de sus jefes y decide operar a un niño gravemente herido en un tiroteo. ¡Así es como esta horrible historia comienza!"