Esta imagen microscópica electrónica de dos viriones del virus de Epstein Barr (partículas virales) muestra cápsides redondas -material genético recubierto de proteínas- rodeadas de forma flexible por la envoltura de la membrana. Crédito de la imagen: DOI: 10.1371 / journal.pbio.0030430.g001
Cincinnati Children's Hospital Medical Center 16 de abril de 2018
Un estudio de gran alcance realizado por científicos de Cincinnati Children's informa que el virus de Epstein-Barr (VEB), el más conocido por causar mononucleosis, también aumenta los riesgos para algunas personas de desarrollar otras siete enfermedades importantes.
Esas enfermedades son: lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide (AR), artritis idiopática juvenil (AIJ), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad celíaca y diabetes tipo 1. En conjunto, estas siete enfermedades afectan a casi 8 millones de personas en los EE. UU.
Resultados del estudio publicados el 12 de abril en la revista Nature Genetics. El proyecto fue liderado por tres científicos: John Harley, MD, PhD, Director del Centro de Genómica y Etiología Autoinmune (CAGE) en Cincinnati Children's y miembro de la facultad del Centro Médico de Cincinnati VA; Leah Kottyan, PhD, experta en inmunobiología con CAGE; y Matthew Weirauch, PhD, un biólogo computacional con el centro. Las contribuciones críticas fueron proporcionadas por Xiaoting Chen, PhD, y Mario Pujato, PhD, ambos también en CAGE.
El estudio muestra que una proteína producida por el virus de Epstein-Barr, llamada EBNA2, se une a múltiples ubicaciones a lo largo del genoma humano que están asociadas con estas siete enfermedades.
En general, el estudio arroja nueva luz sobre cómo los factores ambientales, como las infecciones virales o bacterianas, la mala alimentación, la contaminación u otras exposiciones peligrosas, pueden interactuar con el plan genético humano y tener consecuencias que influyen en la enfermedad.
"Ahora, usando métodos genómicos que no estaban disponibles hace 10 años, parece que los componentes fabricados por el virus interactúan con el ADN humano en los lugares donde aumenta el riesgo genético de la enfermedad", dice Harley. "Y no solo por el lupus, sino también por todas estas otras enfermedades".
El impacto total de este estudio podría tomar años para explorar. Estas son algunas de las implicaciones iniciales:
Nueva preocupación sobre la 'enfermedad de los besos'
EBV es un virus muy común. En los Estados Unidos y otras naciones desarrolladas, más del 90 por ciento de la población se infecta a los 20 años. En las naciones menos desarrolladas, el 90 por ciento de las personas se infectan a los 2 años. Una vez infectado, el virus permanece en las personas durante toda su vida.
La mononucleosis, que causa semanas de fatiga extrema, es la enfermedad más común causada por EBV. Mono fue apodada la "enfermedad del beso" hace años porque el virus se propaga principalmente a través del contacto con la saliva.
A lo largo de los años, los científicos han relacionado el EBV con algunas otras afecciones raras, incluidos ciertos cánceres del sistema linfático. Harley, quien ha dedicado gran parte de su carrera al estudio del lupus, encontró posibles conexiones entre el lupus y el EBV hace años. Ese trabajo incluye proponer mecanismos que el sistema inmune usa en respuesta al virus que causa el lupus, y que muestra que los niños con lupus casi siempre están infectados con EBV.
El estudio de hoy agrega peso a los hallazgos de lupus y agrega seis enfermedades más conocidas a la lista.
"Este descubrimiento es probablemente lo suficientemente fundamental como para impulsar a muchos otros científicos de todo el mundo a reconsiderar este virus en estos trastornos", dice Harley. "Como consecuencia, y suponiendo que otros puedan replicar nuestros hallazgos, eso podría conducir a terapias, formas de prevención y formas de anticipar enfermedades que ahora no existen". Hasta el momento, no existe una vacuna que prevenga la infección por EBV.
"Creo que hemos llegado a una base sólida para alentar a las personas a que hagan un mayor esfuerzo", dice Kottyan. "Algunas vacunas contra el VEB están en desarrollo. Creo que este estudio podría alentarlas a avanzar más rápido y con un esfuerzo rededicado".
Cómo EBV secuestra nuestro sistema inmune
Cuando atacan las infecciones virales y bacterianas, nuestro cuerpo responde ordenando a las células B dentro de nuestro sistema inmune que generen anticuerpos para luchar contra los invasores. Sin embargo, cuando se producen infecciones por VEB, ocurre algo inusual.
El virus EBV invade las células B, las reprograma y toma el control de sus funciones. El equipo de investigación de Cincinnati Children's descubrió una nueva pista sobre cómo lo hace el virus , un proceso que involucra pequeñas proteínas llamadas factores de transcripción.
Nuestros cuerpos tienen alrededor de 1,600 factores de transcripción conocidos que funcionan en nuestro genoma. Cada célula usa un subconjunto de estos para convertirse en lo que son y para responder a su entorno. Estas proteínas se mueven constantemente a lo largo de las cadenas de nuestro ADN, activando y desactivando genes específicos para garantizar que las células funcionen como se espera.
Sin embargo, cuando los factores de transcripción cambian lo que hacen, las funciones normales de la célula también pueden cambiar, y eso puede conducir a la enfermedad. El equipo de Cincinnati Children's sospecha que el factor de transcripción EBNA2 del EBV está ayudando a cambiar cómo funcionan las células B infectadas y cómo responde el cuerpo a esas células infectadas.
El nuevo documento muestra que siete estados de enfermedad aparentemente no relacionados en realidad comparten un conjunto común de factores de transcripción anormales, cada uno afectado por la proteína EBNA2 del virus de Epstein-Barr. Cuando estos grupos de factores de transcripción relacionados con EBNA2 se adhieren a una parte del código genético, el riesgo de lupus parece aumentar. Cuando esos mismos factores de transcripción aterrizan en otra parte del código, el riesgo de esclerosis múltiple parece aumentar. Y así.
"Normalmente, pensamos en los factores de transcripción que regulan la expresión génica humana como humanos", dice Kottyan. "Pero en este caso, cuando este virus infecta a las células, el virus crea sus propios factores de transcripción, y aquellos que se sientan en el genoma humano en variantes de riesgo de lupus (y en las variantes de otras enfermedades) y eso es lo que sospechamos que aumenta el riesgo de enfermedad."
Nuevas pistas emergen para mejorar el tratamiento
Todavía no está claro cuántos casos de las siete enfermedades enumeradas en el estudio se pueden rastrear a la infección por EBV previa. Se requerirán más análisis genómicos que involucren a muchos más pacientes con estas enfermedades para hacer estimaciones confiables.
"Es probable que el impacto del virus varíe según las enfermedades", dice Harley. "En el lupus y la EM, por ejemplo, el virus podría representar un gran porcentaje de esos casos. No tenemos una idea de la proporción en la que el virus podría ser importante en las otras enfermedades asociadas a EBNA2".
Sin embargo, la identificación innovadora de factores de transcripción específicos relacionados con las infecciones por EBV abre nuevas líneas de estudio que podrían acelerar los esfuerzos para encontrar curas.
"Este mismo elenco de personajes es un villano en múltiples enfermedades relacionadas con el sistema inmune", dice Weirauch. "Están desempeñando ese papel de diferentes maneras y haciéndolo en diferentes lugares de tu genoma, pero son los mismos personajes siniestros. Por lo tanto, si pudiéramos desarrollar terapias para evitar que lo hicieran, eso ayudaría a múltiples enfermedades".
Se sabe que varios compuestos, algunos experimentales, algunos aprobados como medicamentos para otras afecciones, son capaces de bloquear algunos de los factores de transcripción de alto riesgo enumerados en el documento, dice Weirauch. Los equipos de Cincinnati Children's han comenzado estudios más profundos de algunos de estos compuestos.
Los hallazgos van mucho más allá del EBV
Si bien los hallazgos relacionados con el EBV involucraron a más de 60 proteínas humanas relacionadas con siete enfermedades, el equipo de investigación de Cincinnati Children's ya dio un gran paso adelante. Aplicaron las mismas técnicas analíticas para desentrañar las conexiones entre los 1.600 factores de transcripción conocidos y las variantes genéticas conocidas asociadas con más de 200 enfermedades.
Los resultados de ese análisis cruzado masivo también aparecen en el estudio de hoy. Se documentaron asociaciones intrigantes que involucraban 94 condiciones.
"Nuestro estudio ha descubierto pistas potenciales para muchas otras enfermedades, incluido el cáncer de mama", dice Harley. "No podemos posiblemente dar seguimiento a todos estos, pero esperamos que otros científicos lo hagan".
Después de dedicar décadas de investigación a la búsqueda de las causas del lupus, Harley dice que este estudio representa el descubrimiento más importante de su carrera. "He sido coautor en casi 500 artículos. Éste es más importante que todos los demás juntos. Es la culminación de una carrera en investigación médica", dice.
Software detrás de los descubrimientos para hacerse público
La detección y el seguimiento de las actividades de estos factores de transcripción llevó años de trabajo en el que participaron docenas de expertos en cómputo y computación.
El proyecto requirió reunir conjuntos masivos de datos genéticos, y luego analizar cada cambio genético que afecta la actividad del virus . Hacer esto requirió la creación de dos nuevos algoritmos, llamados RELI y MARIO, que fueron desarrollados en Cincinnati Children's por Weirauch y sus colegas.
Ambas herramientas de software y un sitio web relacionado estarán a disposición del público.
"Estamos haciendo grandes esfuerzos no solo para hacer que el código de la computadora esté disponible, sino también todos los datos y todos los resultados", dice Weirauch. "Creemos que es un enfoque interesante que podría tener implicaciones para muchas enfermedades, por lo que estamos contactando a expertos en diversas enfermedades y compartiendo los resultados y viendo si quieren colaborar para darles seguimiento".
Explore further: Estudio: virus Epstein Barr protege contra enfermedades autoinmunes : Study: Epstein Barr virus protects against autoimmune disease
Más información: John B. Harley et al, los factores de transcripción operan a través de los loci de la enfermedad, con EBNA2 implicado en la autoinmunidad, Nature Genetics (2018). DOI: 10.1038 / s41588-018-0102-3
Referencia del diario: Nature Genetics
Proporcionado por: Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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