Excepto que (a veces) no.
The Washington Times
Jason Holley
Por Carl Zimmer, para The Washington Times Mayo 21 de 2018
James Priest no podía entenderlo. Estaba examinando el ADN de un bebé desesperadamente enfermo, en busca de una mutación genética que amenazaba con detener su corazón. Pero los resultados parecían haber venido de dos bebés diferentes.
"Me quedé estupefacto", dijo el Dr. Priest, un cardiólogo pediátrico de la Universidad de Stanford.
Resultó que el bebé llevaba una mezcla de células genéticamente distintas, una condición conocida como mosaicismo. Algunas de sus células portaban la mutación mortal, pero otras no. Podrían haber pertenecido a un niño sano.
Estamos acostumbrados a pensar en nuestras células que comparten un conjunto idéntico de genes, fielmente copiados desde que éramos simples huevos fertilizados. Cuando hablamos de nuestro genoma, todo el ADN en nuestras células, hablamos en singular.
Pero a lo largo de décadas, ha quedado claro que el genoma no solo varía de persona a persona. También varía de una célula a otra. La condición no es infrecuente: todos somos mosaicos.
Para algunas personas, eso puede significar desarrollar un trastorno grave como una afección cardíaca. Pero el mosaicismo también significa que incluso las personas sanas son más diferentes unas de otras de lo que los científicos habían imaginado.
Misterio mágico
En la Europa medieval, los viajeros que se abrían paso a través de los bosques a veces se topaban con un árbol aterrador.
Un crecimiento que brota del tronco parecía pertenecer por completo a una planta diferente. Formaba un denso manojo de ramitas, del tipo que la gente podría convertir en una escoba.
Los alemanes lo llaman Hexenbesen: escoba de bruja. Según la leyenda, las brujas usaban hechizos mágicos para conjurar las escobas para volar por el cielo nocturno. Las brujas también usaban algunos como nidos, dejándolos para que los duendes durmieran.
En el siglo XIX, los fitogenetistas descubrieron que si cortaban la escoba de bruja de un árbol y la injertaban en otro, la escoba crecería y produciría semillas. Esas semillas brotarían en la escoba de las brujas también.
Hoy puedes ver ejemplos de escobas de brujas en céspedes suburbanos comunes. La pícea enana de Alberta es una de las favoritas del paisajismo, que crece hasta diez pies de alto. Procede del norte de Canadá, donde los botánicos descubrieron en 1903 el primer enano conocido que se aferraba a una picea blanca, una especie que puede crecer diez pisos.
Los pomelos rosados surgieron de la misma manera. Un granjero de Florida notó una rama extraña en un árbol de pomelo de Walters. Estos normalmente tienen fruta blanca, pero esta rama estaba cargada con pomelos que tenían carne rosada. Esas semillas han producido árboles de pomelo rosado desde entonces.
Charles Darwin estaba fascinado con tales rarezas. Se maravilló de los informes de "deportes de brotes", extrañas flores atípicas en las plantas con flores. Darwin pensó que tenían pistas sobre los misterios de la herencia.
Las células de las plantas y los animales, razonó, deben contener "partículas" que determinan su color, forma y otros rasgos. Cuando se dividieron, las nuevas células deben heredar esas partículas.
Algo debe mezclar ese material hereditario cuando surgieron los brotes deportivos, declaró Darwin, como "la chispa que enciende una masa de materia combustible".
Solo en el siglo XX quedó claro que esta materia combustible era ADN. Después de que una célula muta, según los científicos, todos sus descendientes heredan esa mutación.
La escoba de bruja y los brotes deportivos finalmente llegaron a conocerse como mosaicos, después de que las obras de arte estaban formadas por pequeños azulejos. La naturaleza crea sus mosaicos a partir de células en lugar de azulejos, en un arcoíris de diferentes perfiles genéticos.
Antes de que la secuenciación del ADN fuera un lugar común, los científicos se esforzaban por distinguir las diferencias genéticas entre las células humanas. Cáncer ofreció la primera evidencia clara de que los humanos, como las plantas, podrían convertirse en mosaicos.
A fines del siglo XIX, los biólogos que estudiaban las células cancerosas notaron que muchos de ellos tenían cromosomas de formas extrañas. Un investigador alemán, Theodor Boveri, especuló con el cambio de siglo que la obtención de cromosomas anormales podría hacer que una célula sea cancerosa.
Tan pronto como Boveri expresó su teoría, se enfrentó a una oposición intensa. "El escepticismo con que mis ideas se encontraron cuando las discutí con los investigadores que actúan como jueces en esta área me indujo a abandonar el proyecto", dijo más tarde.
Boveri murió en 1915, y los científicos tardaron casi cinco décadas en descubrir que tenía razón.
David A. Hungerford y Peter Nowell descubrieron que a las personas con una forma de cáncer llamada leucemia mielógena crónica les faltaba una porción sustancial del cromosoma 22. Resultó que una mutación había movido ese trozo al cromosoma 9. Las células que heredaron esa mutación se volvieron cancerosas .
Es difícil pensar que un tumor tenga algo en común con un pomelo rosado. Sin embargo, ambos son productos del mismo proceso: linajes de células que obtienen nuevas mutaciones que no se encuentran en el resto del cuerpo.
Algunas enfermedades de la piel demostraron ser causadas por mosaicismo, también. Ciertas mutaciones genéticas causan que un lado del cuerpo se vuelva completamente oscuro. Otras mutaciones dibujan rayas en la piel.
La diferencia está en el tiempo. Si una célula adquiere una mutación muy temprano en el desarrollo, producirá muchas células hijas que terminarán propagándose en gran parte del cuerpo. Las mutaciones de evolución tardía tendrán un legado más limitado.
Una biografía cerebral
El Dr. Walsh y sus colegas encontraron evidencia de mosaicismo en algunos lugares muy inesperados.
Investigaron un misterioso trastorno llamado hemimegalencefalia, que causa que un lado del cerebro quede cubierto de maleza. Los investigadores examinaron tejido de pacientes que se sometieron a cirugía cerebral para tratar las convulsiones desencadenadas por la hemimegalencefalia.
Algunas de las células cerebrales de los pacientes, pero no de todas las células, compartían los mismos genes mutantes. Es posible que estas neuronas mutantes se multipliquen más rápido que otras en el cerebro, provocando que un lado se agrande.
Los estudios preliminares sugieren que el mosaicismo subyace a muchas otras enfermedades. El año pasado, Christopher Walsh, un genetista de la Universidad de Harvard, y sus colegas publicaron evidencia de que las mutaciones en mosaico pueden aumentar el riesgo de autismo.
Pero los científicos también están descubriendo que el mosaicismo no equivale automáticamente a las enfermedades. De hecho, es la norma.
Cuando un óvulo fertilizado, conocido como cigoto, comienza a dividirse en el útero, muchas de sus células descendientes tempranas terminan con el número equivocado de cromosomas. Algunos se duplican accidentalmente y otros se pierden.
La mayoría de estas células desequilibradas se dividen solo lentamente o mueren por completo, mientras que las células normales se multiplican mucho más rápido. Pero una cantidad sorprendente de embriones sobrevive con cierta variedad en sus cromosomas.
Markus Grompe, un biólogo de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón, y sus colegas observaron células hepáticas de niños y adultos sin enfermedad hepática. Entre un cuarto y la mitad de las células eran aneuploides, generalmente faltaban una copia de un cromosoma.
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Junto con los cromosomas alterados, los embriones humanos también obtienen mutaciones más pequeñas en el genoma. Los estiramientos de ADN pueden copiarse o eliminarse. Las letras genéticas individuales pueden reproducirse incorrectamente.
No fue posible estudiar tales cambios moleculares con precisión hasta que la tecnología de secuenciación del ADN se volvió lo suficientemente sofisticada.
En 2017, investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute en Inglaterra examinaron a 241 mujeres, secuenciando lotes de glóbulos blancos de cada uno. Todas las mujeres habían adquirido alrededor de 160 nuevas mutaciones, cada una presente en una fracción considerable de sus células.
Las mujeres obtuvieron estas mutaciones como embriones, según los científicos, con dos o tres nuevas mutaciones que surgen cada vez que una célula se divide. A medida que esas nuevas mutaciones ocurrieron, las células embrionarias las transmitieron a sus descendientes, un legado en mosaico.
El Dr. Walsh y sus colegas han descubierto intrincados mosaicos en el cerebro de personas sanas. En un estudio, extrajeron neuronas del cerebro de un niño de 17 años que había muerto en un accidente automovilístico. Secuenciaron el ADN en cada neurona y lo compararon con el ADN en las células del hígado, el corazón y los pulmones del niño.
Cada neurona, encontraron los investigadores, tenía cientos de mutaciones que no se encuentran en los otros órganos. Pero muchas de las mutaciones fueron compartidas solo por algunas de las otras neuronas.
Se le ocurrió al Dr. Walsh que podía usar las mutaciones para reconstruir los linajes celulares, para aprender cómo se habían originado. Los investigadores usaron los patrones para dibujar una especie de genealogía, uniendo cada neurona primero a sus primos cercanos y luego a sus parientes más distantes.
Cuando terminaron, los científicos encontraron que las células pertenecían a cinco linajes principales. Las celulas de cada linaje heredaron la misma firma distintiva de mosaico.
Aún más extraño, los científicos encontraron células en el corazón del niño con la misma firma de mutaciones encontradas en algunas neuronas cerebrales. Otros linajes incluyen células de otros órganos.
Sobre la base de estos resultados, los investigadores reconstruyeron una biografía del cerebro del niño.
Cuando solo era una bola embrionaria en el útero, habían surgido cinco linajes de células, cada uno con un conjunto distinto de mutaciones. Las células de esos linajes migraron en diferentes direcciones, y finalmente ayudaron a producir diferentes órganos, incluido el cerebro.
Las células que se convirtieron en el cerebro se convirtieron en neuronas, pero no todas pertenecían a la misma familia. Diferentes linajes fusionados. En esencia, el cerebro del niño estaba formado por millones de grupos de mosaicos, cada uno compuesto por pequeños primos celulares.
Es difícil decir lo que estas neuronas de mosaico significan para nuestras vidas, lo que significa para cada uno de nosotros tener una escoba de bruja creciendo en nuestros cráneos. "Todavía no sabemos si tienen algún efecto sobre la forma de nuestras habilidades o desafíos", dijo el Dr. Walsh.
Lo que sí sabemos es que el mosaicismo introduce la aleatoriedad en el desarrollo de nuestros cerebros. Las mutaciones, que surgen al azar, formarán patrones diferentes en diferentes personas. "El mismo zigoto nunca se desarrollaría exactamente del mismo modo dos veces", dijo el Dr. Walsh.
Un corazón en pedazos
Por omnipresente que sea el mosaicismo, aún es fácil pasar por alto, y sorprendentemente difícil de documentar.
Astrea Li, el bebé examinado por el Dr. Priest en Stanford, había tenido un paro cardíaco el día de su nacimiento. Sus médicos colocaron un desfibrilador en su corazón para devolverlo al ritmo adecuado.
La Dra. Priest ordenó el genoma de Astrea para buscar la causa de su trastorno. Concluyó que ella tenía una mutación en una copia de un gen llamado SCN5A. Esa mutación podría haberle causado problemas, porque codifica una proteína que ayuda a desencadenar latidos cardíacos.
Pero cuando el Dr. Priest realizó una prueba diferente, no pudo encontrar la mutación.
Para llegar al fondo de este misterio, se asoció con Steven Quake, un biólogo de Stanford que había sido pionero en los métodos para secuenciar los genomas de las células individuales. El Dr. Priest extrajo 36 glóbulos blancos de la sangre del niño y los científicos secuenciaron todo el genoma de cada célula.
En 33 de las células, ambas copias de un gen llamado SCN5A eran normales. Pero en las otras tres células, los investigadores encontraron una mutación en una copia del gen. Astrea tenía sangre de mosaico.
Su saliva y orina también resultaron contener células de mosaico, algunas de las cuales portaban la mutación. Estos hallazgos demostraron que Astrea se había convertido en un mosaico muy temprano en su desarrollo.
Las células de la piel en su saliva, las células de la vejiga en su orina y sus células sanguíneas se originaron en una capa diferente de células en embriones de dos semanas de edad.
La mutación SCN5A de Astrea debe haberse originado en una célula que existía antes de esa etapa. Sus células hijas más tarde terminaron en esas tres capas, y finalmente en tejidos diseminados por todo su cuerpo.
También podrían haber terminado en su corazón, también. Y allí la mutación podría haber causado teóricamente los problemas de Astrea.
Mientras que el Dr. Priest estaba reconstruyendo los orígenes del mosaico de Astrea, se estaba recuperando de la cirugía para implantar su desfibrilador. Sus padres, Edison Li y Sici Tsoi, la trajeron a casa. Y durante unos meses, parecía que estaba fuera de peligro.
Un día, sin embargo, su desfibrilador detectó un latido irregular del corazón y lanzó un shock, junto con un mensaje inalámbrico a los médicos de Astrea.
De vuelta en el hospital, los médicos descubrieron un nuevo problema: su corazón se había agrandado peligrosamente. Los investigadores han vinculado mutaciones en el gen SCN5A a la condición.
Su corazón se detuvo pronto. Sus doctores unieron una bomba mecánica, y pronto un corazón donado estuvo disponible.
Astrea se sometió a una cirugía de trasplante y se recuperó lo suficientemente bien como para irse a casa. Ella pasó a disfrutar de una infancia normal, realizando volteretas con su hermana y escuchando obsesivamente la banda sonora de "Frozen".
El trasplante no solo le dio a Astrea una nueva oportunidad de vida. También le dio al Dr. Priest una oportunidad muy rara de mirar de cerca un corazón de mosaico.
Los cirujanos de trasplante habían recortado algunos pedazos del músculo cardíaco de Astrea. El Dr. Priest y sus colegas extrajeron el gen SCN5A de las células tomadas de diferentes partes de su corazón.
En el lado derecho del corazón, él y sus colegas encontraron que más del 5 por ciento de las células tenían genes mutantes. A la izquierda, casi el 12 por ciento lo hizo.
Para estudiar el efecto de este mosaicismo, el Dr. Priest y sus colegas construyeron una simulación por computadora del corazón de Astrea. Lo programaron con granos de células mutantes y lo dejaron latir.
El corazón simulado latía irregularmente, de forma muy similar a la de Astrea.
La experiencia dejó al Dr. Priest preguntándose cuántas personas más podrían estar en riesgo por una combinación oculta de mutaciones.
A menos que termine con otro paciente como Astrea, es posible que nunca lo descubramos.
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