del control epigenético
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Los islotes pancreáticos son colecciones de células en el páncreas que consisten en hasta 80 por ciento de las células beta productoras de insulina. Un ratón de aproximadamente ocho semanas de edad (izquierda) todavía muestra niveles significativamente altos de insulina secretada (magenta) para controlar los niveles de azúcar en la sangre. En comparación, un ratón de 25 semanas (derecha) con desregulación epigenética de las células beta muestra una producción de insulina marcadamente limitada. Crédito de la imagen: MPI f. Inmunobiología y epigenética
Por medicalxpress.com • 5 de junio de 2018 June 5, 2018, Max Planck Society
La diabetes afecta a más de 400 millones de personas en todo el mundo. En lo que se está convirtiendo en un cambio de paradigma, los investigadores han comenzado a descubrir que la enfermedad puede deberse en parte a que las células beta pancreáticas pierden su identidad funcional y cierran su capacidad para liberar la insulina, la hormona reductora del azúcar en la sangre. Investigadores del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética en Freiburg encuentran evidencia de un nuevo modelo que apuntala esta "desdiferenciación". Además del estrés metabólico, Andrew Pospisilik y su equipo muestran que se requiere la ruptura de una barrera epigenética, y de hecho es suficiente, para conducir la desdiferenciación. Los datos de los pacientes sugieren un papel central para dicho control epigenético alterado en el desarrollo de la enfermedad en humanos. Los nuevos conocimientos, especialmente relevantes para los pacientes sensibles a la diferenciación diagnóstica, tienen un gran potencial terapéutico.
Según la Federación Internacional de Diabetes (IDF), la diabetes mellitus afecta a más de 6,5 millones de personas en Alemania. Con una participación de más del 95 por ciento, la mayoría de los pacientes sufren de diabetes tipo 2, que generalmente ocurre en la vejez y se asocia con obesidad y problemas cardiovasculares. La regulación defectuosa de la insulina desencadena la enfermedad generalizada. Cuando los niveles de azúcar en la sangre aumentan después de una comida y la insulina se necesita rápidamente en grandes cantidades, el páncreas de los pacientes libera la hormona demasiado lentamente y conduce a niveles peligrosamente altos de glucosa en la sangre.
Se ha pensado durante mucho tiempo que la producción reducida de insulina por el páncreas se debe a la muerte de las células beta del órgano que secretan la insulina. Sin embargo, ha habido evidencia de que las células beta no mueren sino que cambian a un tipo de célula diferente. Las células beta en pacientes que sufren de diabetes tipo 2 pierden su identidad al someterse a un proceso llamado desdiferenciación. Pierden sus funciones más especializadas y vuelven a un estado similar a su precursor de desarrollo inmediato, una célula endocrina parecida a un progenitor que carece de la capacidad de secretar insulina.
"Se ha pensado que el estrés metabólico es el desencadenante principal de la desdiferenciación. Aquí mostramos que se requiere un segundo brazo, es decir, la ruptura de una barrera epigenética que normalmente afianza la identidad funcional de las células beta. Aparentemente, se requieren dos mecanismos patológicos independientes. "Este fuerte amortiguador para la identidad tiene sentido", dice Andrew Pospisilik, "en humanos, las células beta pueden vivir más de 40 años, por lo que las células necesitan mecanismos fuertes para reforzar continuamente la agudeza funcional".
Papel de la epigenética en enfermedades complejas
El equipo alrededor del epigenético en el Max Planck Freiburg está motivado por el interés en comprender los efectos epigenéticos en enfermedades complejas como la diabetes, la obesidad y el cáncer. Se llaman complejos porque son el resultado de una predisposición genética compleja, pero también componentes no genéticos significativos, a menudo denominados 'influencias ambientales'. Se cree que esta regulación no genética converge en los procesos dependientes de la cromatina. En nuestras células, el ADN se envasa alrededor de las proteínas histónicas para formar esta estructura de cromatina. El empaquetamiento del ADN desempeña un papel crucial en la regulación génica específica del tipo de célula, en la que los genes pueden activarse o desactivarse.
"Al final, las células beta sanas y desdiferenciadas contienen el mismo ADN. Lo que hace la diferencia son las barreras de identidad epigenéticas que están mediadas por modificaciones del empaquetamiento de ADN. De alguna manera, estos procesos son como una partitura para una orquesta. Se enfocan y coordinan cómo y cuándo se activan o silencian los genes ", explica Tess Lu, primer autor del estudio.
Alteraciones de la cromatina en la diabetes
Al perfilar miles de células beta de individuos diabéticos no diabéticos y tipo 2 en ratones y humanos, el equipo descubrió que dos de los 25 tipos diferentes de cromatina que empaquetaban el ADN rastreaban la disfunción de las células beta: un tipo de cromatina se desregulaba específicamente en individuos diabéticos y otro sorprendentemente regulado, que normalmente se supone que es muy silencioso.
"Si comienzas a intercambiar la partitura entre los instrumentos de una orquesta, aún obtienes sonido, aún obtienes melodía, pero la música cambiaría drásticamente. Del mismo modo, en las células, si los programas genéticos no coordinan correctamente los cambios de identidad celular, y las especializaciones funcionales se desvanecen. Con el tiempo, esto lleva a que las células beta olviden quiénes son y qué se supone que deben hacer ", explica Andrew Pospisilik.
Para validar sus observaciones, los investigadores activaron estos interruptores para recapitular la etiología de la enfermedad humana en ratones. Los animales con esta modificación fueron primero sanos y desarrollaron células beta productoras de insulina regulares. Pero alrededor de la edad madura, las células se desdiferenciaron y los animales ya no pudieron controlar su nivel de azúcar en la sangre.
¿Nuevo subtipo de diabetes tipo 2?
Lo más interesante es que los investigadores de Friburgo agregan un nuevo nivel de comprensión sobre cómo pensamos en la desdiferenciación en la diabetes. Anteriormente se pensó que era un proceso de un solo golpe, aguas abajo del estrés metabólico o la glucosa alta, el equipo de Max Planck pudo demostrar que también se requiere un segundo "fallo" epigenético, y de hecho es suficiente para impulsar la desdiferenciación de las células beta y disfuncion
Para los investigadores de Max Planck, es un gran avance para comprender esta enfermedad generalizada. Los hallazgos sugieren nuevas estrategias terapéuticas, al menos para la diabetes tipo 2, pero potencialmente también para el tipo-1. Plantea preguntas sobre si pueden existir poblaciones de pacientes que sean más sensibles o resistentes al proceso. "En teoría, estos sistemas epigenéticos son tratables farmacológicamente como cualquier otro componente enzimático en una célula. De hecho, tales terapias epigenéticas ya se usan en el cáncer. Se debe explorar activamente el mantenimiento epigenético de la identidad de las células beta", dice Andrew Pospisilik.
Explore más: Beta cell-seeded implant restores insulin production in type 1 diabetes mouse model: el implante de células Beta restaura la producción de insulina en el modelo de ratón con diabetes tipo 1
Más información: Tess Tsai-Hsiu Lu et al. El Epigenoma Dependiente de Polycomb Controla la Disfunción Celular β, Desdiferenciación y Diabetes, Metabolismo Celular : The Polycomb-Dependent Epigenome Controls β Cell Dysfunction, Dedifferentiation, and Diabetes, Cell Metabolism (2018). (2018).
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